ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. АЛГОРИТМ ВЫБОРА

УДК 615.244

© Коллектив авторов, 2015

Поступила 13.03.2015 г.

Е.И. БУСАЛАЕВА,

Л.В. ТАРАСОВА, Т.С. МАТВЕЕВА

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ. АЛГОРИТМ ВЫБОРА

Институт усовершенствования врачей,

Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова,

Городская клиническая больница №1, Чебоксары

Препараты, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени, поддерживают их устойчивость к различным патогенным влияниям, объединены в группу гепатопротективных средств. Для применения каждого из них существуют определенные клинические показания и ограничения. Авторы в краткой форме осветили основные группы гепатопротекторов, отметив преимущества и недостатки каждой из них.

Ключевые слова: гепатопротекторы, классификация, выбор препарата в зависимости от клинической ситуации

В анатомо-терапевтической классификации Всемирной организации здравоохранения отсутствует объединение лекарственных препаратов под общим названием «гепатопротекторы». По мнению ряда зарубежных гепатологов, «протекция», как таковая, подразумевает профилактику заболевания и «истинными гепатопротекторами» можно назвать вакцины против гепатитов А, В. Те же лекарственные средства, которые назначаются перед, во время или после повреждения печени, должны относиться к терапевтическим гепатотропным средствам.

Таким образом, в группу гепатотропных (гепатопротекторных) средств относят препараты, которые независимо от механизма действия «повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, детоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным влияниям» [2, 3, 23, 30, 47].

Описание идеального гепатопротектора появилось еще в 1970 году [52], а соответствующего ему препарата до сих пор не существует, несмотря на большое число претендентов на эту роль. Согласно экспериментальным данным, многие из используемых в настоящее время гепатопротекторов обладают противовоспалительным, антиоксидантным и иммуномодулирующим свойствам, препятствуют прогрессированию фиброза. Действие некоторых препаратов изучалось в основном в неконтролируемых исследованиях [3, 24].

Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. Ниже приводится классификация, представленная С.В. Оковитым (2008), согласно которой все используемые с этой целью препараты делятся на пять основных групп [7, 32].

1.Препараты растительного происхождения:

1.1. Препараты расторопши.

1.2. Препараты других растений.

2.Препараты животного происхождения.

3.Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

4.Препараты с преимущественно детоксицирующим действием:

4.1. Препараты прямого действия;

4.2. Препараты непрямого действия:

4.2.1. Уменьшающие образование эндогенных токсикантов;

4.2.2. Активирующие образование эндогенных детоксикантов;

4.2.3. Ускоряющие метаболизм токсикантов.

5. Препараты разных групп.

1. Препараты растительного происхождения

1.1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические алкалоиды расторопши (Легалон, Карсил, Фосфонциале). Силимарин - общее название химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Из них наибольшей активностью обладает силибинин. Именно с ним связана фармакологическая активность силимарин-содержащих препаратов. В гепатоцитах силимарин стимулирует синтез белков и фосфолипидов, что приводит к стабилизации клеточных мембран и уменьшению их проницаемости. В итоге предотвращается потеря компонентов клетки, в т. ч. трансаминаз, что клинически проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности яда бледной поганки [3, 9, 12, 19, 31, 32]. В последнее время стали появляться работы, в которых описаны антифибротические свойства силимарина, правда, основным объектом этих исследований являются пациенты с метаболическими нарушениями и печеночным стеатозом [3, 31].

К недостаткам данной группы следует отнести:

  • низкую биодоступность силимарина при приеме внутрь;
  • возможность усиления синдрома холестаза;
  • при вирусном гепатите С доказана эффективность только при внутривенном введении;
  • небольшое количество рандомизированных контролируемых исследований препаратов [3, 23, 30, 31, 32].

Препараты принимают внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи (возможен прием как до, так и после еды). Дозу устанавливают с учетом особенностей течения заболевания и возраста пациента. Взрослым назначают по 70-140 мг 2-3 раза в сутки. Для поддерживающей терапии по 70 - 140 мг 2 раза в сутки. Детям - по 30 - 100 мг 3 раза в сутки. Для поддерживающей терапии по 30-70 мг 2 раза в сутки. Эффективность достигается при приеме курсами продолжительностью не менее 3 месяцев

1.2. Препараты, содержащие другие естественные или полусинтетические алкалоиды (Хофитол, Лив-52).

Экстракт листьев артишока (Хофитол) за счет наличия в препарате фенолокислот, флавоноидов обладает заметной антиоксидантной активностью. Влияет на функциональную активность гепатоцитов, стимулируя выработку ферментов, повышая антитоксическую функцию печени. По гепатопротекторному эффекту сопоставим с силибинином. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие. Описано гиполипидемическое действие хофитола. Кроме того, препарат обладает мягким калийсберегающим диуретическим эффектом, способствует нормализации клубочковой фильтрации [7, 12, 32]. Применяется при заболеваниях печени, особенно в сочетании с патологией почек и/или мочевыводящих путей, при неалкогольной жировой болезни печени, эффективен при токсикозах и патологии печени у беременных.

Хофитол противопоказан при желчекаменной болезни, непроходимости желчевыводящих путей, острых заболеваниях печени и почек, желче- и мочевыводящих путей. Однако предпринимаются попытки комбинировать Хофитол со статинами на ранних стадиях желчекаменной болезни [11, 12, 21]. На сегодняшний день имеется небольшое количество законченных контролируемых исследований препарата.

Применяют Хофитол по 2-3 таблетки или 2,5-3 мл 3 раза в день до еды. Курс 2-3 недели или внутривенно капельно, или внутримышечно 8-15 дней с последующим переходом на пероральный прием.

Лив-52 содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине. Считается, что Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов. Действует как лечебное или профилактическое средство. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. В то же время имеются данные, свидетельствующие о том, что применение препарата при острой патологии печени может усугубить выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. В силу этого препарат возможно рекомендовать при минимальной выраженности воспалительного синдрома, когда на первый план выступают явления синтетической недостаточности органа. Кроме того, одно из рандомизированных контролируемых исследований Лив-52 (1200 мг при алкогольном гепатите (n=188)) показало, что выживаемость в группе Лив-52 составила 74%, а в группе плацебо − 86%. Результаты этого исследования привели к немедленному отзыву препарата с фармрынка США.

Таким образом, по данным рандомизированных контролируемых исследований показано, что применение гепатотропных растительных препаратов у пациентов с различной патологией печени и желчевыводящих путей свидетельствуют об их эффективности (по влиянию на суррогатные точки терапии) при моторной дискинезии желчевыводяших путей, острых и хронических гепатитах, циррозах печени. Данных о влиянии на выживаемость пациентов с различными поражениями печени и другие твердые конечные точки в крупных исследованиях пока не получено [7, 32].

2. Препараты животного происхождения (Гепатосан, Прогепар).

В настоящее время препарты животного происхождения не находят широкого применения, что отражает общую тенденцию к уменьшению использовнаия подобных средств в медицине

Гепатосан представляет собой изолированные сублимационно высушенные гепатоциты свиньи. По данным небольших контролируемых исследований, Гепатосан способен ограничивать явления цитолиза, усиливать белковосинтетическую функцию печени. Его использование в комплексном лечении активных декомпенсированных циррозов печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности дает определенный детоксикационный эффект [7, 32].

Прогепар в 1957 году вышел на фармацевтический рынок Японии и с тех пор применяется для лечения различных заболеваний печени. Доказательная база препарата недостаточна, но результаты ранних исследований Прогепара доступны. В эксперименте показана его гепатопротективное действие на фоне применения гепатотоксичных агентов [12, 23, 28, 49]. В клиническом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследованиии показано (82 центра в Японии, 1015 пациентов), что прием Прогепара по 2 таблетки 3 раза в день в течение 12 недель приводит к улучшению функции печени [10, 45, 48]. При неалкогольной жировой болезни печени (курс 60 дней) препараты животного происхождения могут несколько снизить выраженность цитолиза и холестаза, уменьшить размеры печени и повысить качество жизни. Достоверных данных о влиянии препаратов на выживаемость пациентов с различными поражениями печени и другие твердые конечные точки в крупных исследованиях пока не получено [7, 32]. Есть мнение, что в связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма гидролизаты печени крупного рогатого скота в клинической практике применяться не должны [41].

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале, Эссливер-форте, Фосфоглив, Резалют, Фосфонциале, Эслидин).

Фосфолипиды являются главным составляющим компонентом липидного слоя мембраны любой клетки. ЭФЛ различаются в зависимости от природы заместителя, связанного с фосфорнокислой группой. Основной представитель ЭФЛ, составляющий 80-90% фосфолипидов клеточных мембран, является фосфатидилхолин.

Применение ЭФЛ в качестве источника структурных элементов клеточных мембран подтверждено в многочисленных исследованиях [3, 7, 12, 23, 26, 30, 32]. К настоящему времени накоплен многолетний опыт изучения и терапевтического применения препаратов, содержащих ЭФЛ [2, 14, 16, 25].

ЭФЛ являются мощными антиоксидантами, улавливают свободные радикалы, защищая от их действия здоровые клетки печени, и одновременно восстанавливают поврежденные. Мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в структуру поврежденных биологических мембран гепатоцитов, замещая эндогенные фосфолипиды [15].

В клинической практике препараты ЭФЛ используются по трем основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях, в том числе лекарственных [25, 26, 43, 44, 51] и алкогольных, при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени, и как метод «медикаментозного прикрытия» при применении гепатотоксических лекарственных препаратов [33].

Субстанцией для производства ЭФЛ является высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот [1]. При выборе препарата из данной группы необходимо учитывать процентное содержание именно фосфатидилхолина. Наиболее высоко оно в Эссенциале и Резалюте. Эти препараты отличаются друг от друга технологией производства. При производстве Резалюта используется технология обработки жидким азотом и заключение субстанции в бесшовную капсулу, что делает препарат более стабильным и не требует добавления консервантов и стабилизиторов. Длительное использование Эссливера-форте лимитирует наличие в составе препарата комплекса витаминов.

К недостаткам данной группы следует отнести:

  • возможность индуцировать холестаз [2, 23, 30];
  • невысокую биодоступность при приеме внутрь;
  • противопоказание при непереносимости арахиса, сои (возможность перекрестной аллергии).

Обязательным условием эффективности ЭФЛ является применение достаточно высоких доз (1,8 г/сут перорально или 1,0 г/сут внутривенно) при достаточно длительном курсе лечения (от 3 месяцев) [7, 23, 26, 30, 32, 34].

По данным многочисленных небольших рандомизированных контролируемых исследований показано, что фосфолипидные способны улучшать гистологическую картину в печени при хронических гепатитах, ограничивать явления цитолиза [14, 39, 42]. Однако более крупные исследования с длительным (2 года) приемом препаратов не показали их влияния на процессы прогрессирования фиброза в печени, хотя благоприятное влияние на уровни трансаминаз и билирубина сохранялось. В России ЭФЛ применяют часто, в Евросоюзе и США они не используются в клинической практике (представлены в виде пищевых биодобавок), поскольку рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, в частности Veterans Affairs cooperative study (2003 г.), не выявило никаких положительных влияний данных препаратов на функцию печени по сравнению с плацебо. Более того, было установлено, что при острых и хронических гепатитах ЭФЛ противопоказаны, так как способствуют усилению холестаза и цитолиза. Таким образом, на сегодняшний день степень доказательности эффективности ЭФЛ на уровне класса D [23, 30].

Мультицентровое клиническое исследование препарата Резалют, проведенное в 55 лечебных учреждениях и охватившее 580 пациентов, подтвердило наличие отчетливого гепатопртекторного и гипохолестеринемического эффекта [26]. В ряде небольших исследований показано, что при лечении больных с жировой болезнью печени применение препаратов данной группы способствует достижению клинико-биохимической ремиссии и снижению активности воспаления [14], но не обладает значимым влиянием на выраженность морфологических и в особенности фиброзных изменений. У больных с алкогольным стеатогепатитом в исследованиях, проведенных в России, применение ЭФЛ уменьшало выраженность цитолиза и в меньшей степени холестаза, редуцировало морфологические признаки воспаления и жировой дистрофии [42, 47]. Достоверных данных о влиянии препаратов на выживаемость пациентов с различными поражениями печени и другие твердые конечные точки в крупных исследованиях не получено [7, 32].

В отношении комбинации ЭФЛ с глицерризиновой кислотой (Фосфоглив), по данным рандомизированных контролируемых исследований, показано, что использование препарата способствует уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами и особенно не отвечающими на лечение интерферонами [31]. В небольшом исследовании у больных с алкогольной болезнью печени показано, что применение Фосфоглива в течение 6 месяцев позволяет достичь уменьшения жировой дистрофии гепатоцитов, снижения выраженной и умеренной степеней воспалительных изменений в печени. При этом значимо уменьшается доля пациентов со стадией порто-портального фиброза [31]. По мнению ряда авторов, Фосфоглив - препарат с активным гепатопротективным действием, прежде всего у пациентов с вирусными поражениями печени в качестве дополнительного средства к стандартному противовирусному лечению либо в качестве основного и, увы, единственного средства для пациентов, которым противовирусное лечение интерфероном-альфа не показано в силу каких-либо причин (хронический гепатит С при трансплантированной почке, далеко продвинутая стадия вирусного гепатита и т. д.) [31, 40].

4. Препараты с преимущественно детоксицирующим действием обладают способностью уменьшать явления токсемии, развивающиеся при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза за счет непосредственного взаимодействия с эндогенными токсикантами, в первую очередь с аммиаком [32].

4.1. Детоксиканты прямого действия (L-орнитин-L-аспартат). В кишечнике диссоциирует на составляющие его компоненты − аминокислоты орнитин и аспартат, которые включаются в цикл мочевины в качестве субстрата. Кроме того, аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях. Таким образом, L-орнитин-L-аспартат усиливает метаболизм аммиака как в печени, так и в головном мозге. Способствует нормализации кислотно-основного состояния организма, выработке инсулина и соматотропного гормона.

Применяется при жировой дистрофии печени, гепатитах, циррозах, поражении печени при алкоголизме и наркомании, гепатитах, циррозах для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени [7, 12, 23, 30, 32, 33, 34]. Эффективность парентеральных и пероральных форм лекарственных форм препарата при печеночной энцефалопатии зависит от тяжести состояния и составляет от 40% при тяжелой печеночной энцефалопатии до 70-90% при легкой. При субклинических формах энцефалопатии использование L-орнитин-L-аспартата не оправдано [7, 32].

По данным рандомизированных контролируемых исследований показано, что эффективность различных лекарственных форм L-орнитин-L-аспартата при печеночной энцефалопатии зависит от тяжести состояния и составляет от 40% при тяжелой энцефалопатии и до 70-90 % при легкой. При субклинических формах печеночной энцефалопатии применение препарата не оправдано. Выявлено его положительное влияние на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени. Собственно гепатопротекторное действие препарата (снижение выраженности цитолиза, улучшение участия гепатоцита в пигментном обмене, нормализация белковосинтетической функции печени) уступает по выраженности детоксикационному эффекту. Достоверных данных о влиянии препарата на выживаемость пациентов с различными поражениями печени и другие твердые конечные точки в крупных исследованиях пока не получено [2, 7, 8, 12, 23, 30, 32].

4.2. Детоксиканты непрямого действия

4.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов

Препараты этой группы обладают способностью уменьшать явления токсемии, развивающейся при печеночно-клеточной недостаточности за счет уменьшения образования эндогенных токсикантов.

Лактулоза. Предполагается как минимум 4 механизма, по которым лактулоза способна изменить обмен аммиака, приводя в итоге к улучшению состояния больного печеночной энцефалопатией [32, 34]:

•увеличение популяции лактобактерий и уменьшение количества гнилостных бактерий в толстой кишке;

•слабительное действие (эвакуация аммиака);

•подкисление содержимого толстой кишки, способствуя превращению аммиака в ионизированную форму;

•изменение метаболизма азота в бактериях (больше аммиака из кишки включается и меньше выделяется бактериями в процессе его метаболизма).

Действие препарата наступает через 24-48 часов после введения, что обусловлено его прохождением по желудочно-кишечному тракту. Снижение аммиака в крови достигает 25-50%, что сопровождается уменьшением выраженности печеночной энцефалопатии, улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60-70% больных. Рекомендована в качестве препарата сопровождения при проведении полихимиотерапии [32]. Пока не получено убедительных данных, свидетельствующих о способности лактулозы снижать летальность при печеночной энцефалопатии [7, 12, 23, 30, 32].

4.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов (Адеметионин (Гептрал), Ремаксол).

Эта группа обладает способностью уменьшать явления токсемии, развивающиеся при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза за счет непосредственного взаимодействия с эндогеннми токсикантами.

S-аденозил-L-метионин (Гептрал) играет центральную роль в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов, как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов [4, 18, 24, 34]. При применении Адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность Адеметионина [7, 12, 23, 18, 30, 32, 34]. Кроме гепатопротективных свойств Адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого далек от полного понимания [2, 31]. Адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, сопровождающейся печеночной энцефалопатией. Однако следует отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигается лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние Адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза. Большинство клинических исследований Адеметионина проведено в психиатрии, при алкогольной болезни печени. В самом крупном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (1999 г.) при алкогольном циррозе печени, применялся Адеметионин в течение 2 лет, что привело не только к улучшению лабораторных параметров, но и увеличило выживаемость пациентов с циррозом класса А и В. При циррозе класса С достоверной разницы получено не было [23, 30, 53]. В последние годы появляются публикации о применении Адеметионина в качестве препарата сопровождения при полихимиотерапии [4, 24, 33, 54, 55].

По данным метанализа 9 исследований у 434 пациентов (2006 г.) не показано, что при алкогольной болезни печени Адеметионин снижает смертность и частоту осложнений. В связи с недостаточной доказательной базой FDA в США до настоящего времени не выдано разрешения на регистрацию Адеметионина как лекарственного препарата, он реализуется в качестве пищевой добавки [23, 30].

Принимается препарат между приемами пищи. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени. Таблетки принимают внутрь целиком, не разжевывая; желательно их принимать в первой половине дня, 800 - 1600 мг/сут от 2-4 нед. до 3 и более месяцев. При необходимости интенсивной терапии возможно использование так называемой ступенчатой схемы: в первые 2-3 недели лечения 400 мг - 800 мг в сутки внутривенно капельно или внутримышечно, затем поддерживающая терапия - 800-1600 мг внутрь между приемами пищи от 2-4 недель до 3 и более месяцев.

Ремаксол - комплексный препарат, содержащий янтарную кислоту, меглюмин, инозин, метионин, никотинамид. Применяется при нарушениях функции печени вследствие ее острого или хронического повреждения (токсические, алкогольные, лекарственные гепатиты), а также в комплексном лечении вирусных гепатитов (дополнительно к этиотропной терапии) [32, 46] .

По данным многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого и многочисленных контролируемых исследованиий показано, что наиболее заметное действие препарат оказывает на проявление токсемии, на выраженность цитолиза и холестаза [5, 32]. Получены первые данные об эффективности препарата при неалкогольной жировой болезни печени, когда его можно использовать как средство инициальной терапии благодаря выраженному антигипоксическому, непрямому антиоксидантному и репаративному действию. Подобно экзогенно вводимому Адеметионину Ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом [6, 32, 36, 37]. Препарат вводится только внутривенно капельно со скоростью 40-60 капель (2-3 мл) в минуту, в суточной дозе от 400 до 800 мл в течение 3-12 дней в зависимости от тяжести заболевания.

4.2.3. Препараты, ускоряющие метаболизм токсикантов (фенобарбитал, метадоксин). Эти препарты не взаимодействуют непосредственно с токсинами, образующимися при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза, но способны стимулировать в печени активность систем метаболизма эндо- и экзогенных токсикантов. Они эффективны при хроническом внутрипеченочном холестазе, функциональных гипербилирубинемиях, при лечении желтухи новорожденных [32].

Метадоксин зарегистрирован в 1984 году в Италии, далее в 17 странах. Способен активировать ферментные системы печени, отвечающие за метаболизм этанола и ацетальдегида. Кроме того, обладает выраженными центральными эффектами - холинергическим действием на центральную нервную систему, повышением допамина и снижением глутамата. Данные эффекты позволяют добиться корректного разрешения алкогольной интоксикации, развития отвращения к алкоголю [23]. Препарат показан при различных (особенно алкогольных) поражениях печени, в том числе и на фоне полихимиотерапии. При неалкогольной жировой болезни печени прием перорально 1500 мг/сут приводило к небольшому, но достоверному снижению трансаминаз [32]. К недостаткам препарата следует отнести слабую доказательную базу - пока проведены единичные рандомизированные контролируемые исследования (степень доказательности В) только при алкогольных гепатитах [23].

5. Препараты разных групп (урсодезоксихолевая кислота, липоевая кислота).

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Её содержание в естественном пуле желчных кислот человека лишь 4%. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию. Определенное значение придается и положительному холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижая оксидативную активацию Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами. В настоящее время назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом вне зависимости от этиологии.

Большинство специалистов рассматривают УДХК как наиболее эффективный гепатопротектор с гиполипидемическими свойствами [17, 20, 27, 50], что делает его препаратом выбора при лечении пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, в том числе и в комбинации со статинами [12, 11, 13, 22, 35, 39, 45].

О дозировке УДХК существует единое мнение, которое состоит в том, что суточные дозы препарата, эффективные при холестазе, не отличаются от доз, применяемых для растворения желчных камней, и составляют 8-15 мг/кг массы тела больного [47]. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах (включая аутоиммунные), токсических (в том числе алкогольных) поражениях печени, неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе (до формирования выраженной циррозной трансформации печени), гепатопатии беременных.

Кислота α-липоевая (Берлитион, Тиоктацид) является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обменов, оказывает липотропный эффект. Она участвует как кофермент в мультиэнзимных комплексах митохондрий. У препарата выявлена антиоксидантная активность. Применяют α-липоевую кислоту при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражениях и циррозе печени [12]. В качестве гепатопротектора применяется по 300 мг 2 раза в сутки в течение 1-4 месяцев. Возможна ступенчатая терапия: внутривенное введение по 12 мл ежедневно 7-10 дней с последующим переходом на таблетированную форму препарата. На сегодняшний день пока нет достаточного числа рандомизированных клинических исследований, которые позволили бы реально оценить гепатотропную активность этого препарата [7, 32].

Таким образом, идеального гепатопротектора пока не существует. Несмотря на достаточно широкий спектр препаратов с гепатопротективными свойствами, назначать их нужно взвешенно и строго дифференцированно.

Необходимо не только четко представлять химическую структуру конкретного препарата, но и знать результаты его использования как по данным литературы, так и с учетом опыта коллег. В этом случае гепатопротективные препараты получат действительно объективную оценку профиля эффективности и безопасности [31].

Выбирая гепатопротектор, необходимо учесть ряд факторов [7, 12, 23, 30, 31, 32]:

1. Наличие или отсутствие холестаза. На сегодняшний день имеются основания утверждать, что наиболее эффективны в патогенетическом лечении холестаза УДХК и Адеметионин [5, 8]. При наличии синдрома холестаза (повышение только уровня γ-глутаматтранспептидазы) назначают Адеметионин, Ремаксол или препараты УДХК. При повышении уровня γ-глутаматтранспептидазы и щелочной фосфатазы лечение начинают с назначения УДХК [29, 35].

2. Наличие активности воспалительного процесса в печени ( синдром цитолиза -повышение уровней АлАТ, АсАТ). При сочетании с холестазом назначают Адеметионин, Ремаксол внутривенно в течение 10-15 дней в сочетании с УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки, затем продолжают прием УДХК до разрешения цитолиза и холестаза.

При отсутствии холестаза на фоне умеренной активности процесса (повышение уровней АлАТ, АсАТ до 5 раз по сравнению с нормой) для курсового лечения парентерально применяют ЭФЛ или Адеметионин, Ремаксол (или препараты α-липоевой кислоты) до нормализации показателей ферментов. Окончание курса гепатопротекторной терапии рекомендуется через 1 месяц после нормализации показателей цитолитического синдрома.

3. Установление этиологического фактора. При вирусных поражениях печени, когда проведение противовирусной терапии невозможно, назначают препараты УДХК, препараты силимарина курсом не менее 6 месяцев. Наличие выраженного стеатоза печени при вирусном гепатите С обусловливает применение ЭФЛ до разрешения процесса. Пациентам с неалкогольными стеатогепатитами, ассоциированными с метаболическим синдромом, назначают терапию препаратами ЭФЛ, α-липоевой кислоты, Ремаксол с последующим переходом на препараты УДХК или силимарина курсом не менее 3 месяцев.

4. Достижение антифибротического эффекта. Для этой цели применяют препараты УДХК или силимарина, или ЭФЛ курсом не менее 6 месяцев.

5. Наличие сопутствующих заболеваний билиарной системы, улучшение процессов пищеварения. Для этой цели применяют препараты УДХК или силимарина.

Нельзя не согласиться с высказыванием профессора С.В. Плюснина, что самый лучший гепатопротектор - это врач, добавив к тому, что это врач, вооруженный знаниями и клиническим опытом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Афанасьев В.В. Сравнительная характеристика и биологическая роль фосфолипидов (фосфатидилхолина, фосфатилсерина, фосфатидилэтаноламина, сфингомиелина, фосфаинозитола) / В.В. Афанасьев. - СПб., 2007. - 25 с.
  2. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Рус. мед. журн. - 2001. − № 3. - С. 16-19.
  3. Буторова Л.И. Лекарственные поражения печени: учеб.-метод. пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов. - М., 2010. - 64 с.
  4. Возможности коррекции печеночного метаболизма при химиотерпии онкогематологических больных / В. Ларионова [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 5. - С. 1-7.
  5. Гепатопротективная активность Ремаксола при хронических диффузных поражениях печени / Т.В. Антонова [и др.]. // Материалы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. - СПб., 2008. - 46 с.
  6. Гепатопротекторная активность Ремаксола при хронических поражениях печени: материалы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования / Т.В. Сологуб [и др.] // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 2(31). - С. 1-8.
  7. Гепатопротекторы / С.В. Оковитый [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.
  8. Гепатопротекторы. Какова их роль в гастроэнтерологической практике? (V всероссийская конференция «Профилактика и реабилитация заболеваний органов пищеварения») // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. -2012. - № 4. - С. 38-46. [Электронный ресурс] URL: Режим доступа: http://www.webmed.ru/konferencii/ (дата посещения 04.03.15).
  9. Гепатопротектианые свойства силимарина / А.В. Матвеев [и др.] // Клиническая фармакология. - 2011. - № 5. - С. 130-135.
  10. Грацианская А.Н. Гепатопротекторы в клинической практике: Прогепар / А.Н. Грацианская // Фарматека. - 2010. - № 2. - С. 50-53.
  11. Григорьева И.Н. Статины и урсодезоксихолевая кислота. Сотрудничество или нейтралитет? / И.Н. Григорьева, Ю.М. Поздняков // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - № 6. - С. 18-22.
  12. Губергриц Н.Б. ГепатопрОтекторы: от теории к практике / Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, П.Г. Фоменко. - М.: 4ТЕ Арт, 2012. - 52 с.
  13. Губергриц Н.Б. Статины в гепатологии: добро или зло? / Н.Б. Губергриц, Н.В. Ларева, Е.В. Клочков. − М.: Форте-принт, 2014. - 36 с.
  14. Драпкина О.М. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - № 2. - С. 43-45.
  15. Журавлева М.В. Коррекция нарушений липидного обмена / М.В. Журавлева // Consilium medicum. - 2010. - № 5. - С. 3-7.
  16. Звенигородская Л.А. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени: место гепатопротекторов / Л.А. Звенигородская, Н.В. Мельникова // Гастроэнтерология. Прил. к журн. Соnsilium Medicum. - 2009. - № 1. - С. 32-36.
  17. Зиновьева Е.Н. Современные аспекты патогенетического лечения неалкогольной жировой болезни печени / Е.Н. Зиновьева, С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2012. - № 4. - С. 24-30.
  18. Ивашкин В.Т. Патогенетическое и клиническое обоснование применения Адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 5. - С. 17-22.
  19. Карлович Т.И. Гепатопротекторы при хронических поражениях печени / Т.И. Карлович, Л.Ю. Ильченко // Фарматека. - 2007. - № 8, 9. - С. 54-58.
  20. Клинико-морфологичексие изменения печени при атерогенной дислипидемии и прИ лечении статинами / Л.Б. Лазебник [и др.] // Тер. арх. - 2003. - № 8. - С. 51-55.
  21. Кобылина Е.Ю. Применение симвастатина в сочетании хофитолом на ранней стадии желчекаменной болезни у пожилых / Е.Ю. Кобылина, Я.М. Вахрушев // Эксп. гастроэнтерология. - 2008. № 5. - С. 11-15.
  22. Корнеева О.Н. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты и статинов для уменьшения сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Рос. мед. вести. - 2011. - № 3. - С. 57-63.
  23. Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: учеб. пособие для врачей / Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов. - М. ФортеПринт, 2012. - 36 с.
  24. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии и возможности ее коррекции / А.Н. Казюлин [и др.] // Фарматека. - 2012. - № 8. - С. 37-44.
  25. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / Э.П. Яковенко [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 2. - С. 16-20.
  26. Маев И.В. Лекарственные поражения печени: пособие для врачей общей практики, терапевтов, гатроэнтерологов / И.В. Маев, Т.Е. Полунина. - М.: Бионика Медиа, 2013. - 22 с.
  27. Мельникова Н.В. Клинико-биохимические и морфологические изменения печени у больных атерогенной дислипидемией: автореф. дис. … канд. мед. наук / Н.В. Мельникова. - М., 2008. - 144 с.
  28. Механизмы действия и клиническая эффективность комбинированного гепатопротекторного препарата Прогепар / О.А. Громова [и др.] // Трудный пациент. - 2009. - № 12. - С. 43-49.
  29. Минушкин О.П. Урсодезоксихолевая кислота в гастроэнтерологии / О.П. Минушкин // Эффективная фармакотерапия. - 2008. - № 2. - С. 18-23 .
  30. Морозов С.В. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: пособие для врачей/ С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый. - М.: 4ТЕ Арт, 2011. - 28 с.
  31. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. - 2007. - № 13. - С. 14-18.
  32. Оковитый С.В. Актуальные вопросы применения гепатотропных средств: лекции для практикующих врачей / С.В. Оковитый // Труды юбилейного ХХ Hационального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2014. - С. 386-408.
  33. Практические рекомендации по коррекции гепатотоксичности индуцированной противоопухолевой химиотерапией. RUSSCO, версия 2013 г. // http://www.rosoncoweb.ru
  34. Рациональная фармакотерапия в гепатологии / под. ред В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. - М.: Литтерра, 2009. - 296 с.
  35. Рейзис А.Р. Урсодезоксихолевая кислота - Урсосан: действие и сферы применения в будущем / А.Р. Рейзис. - М., 2007. - 12 с.
  36. Романцов М.Г. Современный подход к адекватной терапии хронических гепатитов. Эффективность этиотропной и патогенетической терапии, оценка качества жизни, риск развития исходов заболевания / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, Л.Г. Горячева. - СПб., 2010. - 64 с.
  37. Стельмах В.В. Метаболические корректоры на основе янтарной кислоты как средства патогенетической терапии при хронических вирусных гепатитах / В.В. Стельмах, В.Г. Радченко, В.К. Козлов // Тер. арх. - 2011. - № 2. - С. 67-71.
  38. Тарасова Л.В. Лекарственная безопасность в гастроэнтерологии / Л.В. Тарасова, Д.И. Трухан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 4. - С. 81-87.
  39. Тарасова Л.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: диетические и лечебные рекомендации врача общей практики / Л.В. Тарасова, Д.И. Трухан // Терапевт. - 2013. - № 8. - С. 4-15.
  40. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина / Г.И. Сторожаков [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - № 1. - С. 35-39.
  41. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоровье Украины. - 2009. − № 6. - С. 7-10.
  42. Топорков А.С. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени / А.С. Топорков // Рус. мед. журн. - 2003. - № 14. - С. 836-838.
  43. Трухан Д.И. Клиника, диагностика и лечение основных заболеваний печени и поджелудочной железы / Д.И. Трухан, С.Н. Филимонов, Л.В. Тарасова. - Новокузнецк: Полиграфист, 2013. − 154 с.
  44. Трухан Д.И. Лекарственная безопасность и рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологической практике / Д.И. Трухан, Л.В. Тарасова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2013. - № 5. - С. 3-10.
  45. Трухан Д.И. Роль врача общей практики в диагностике и лечении неалкогольной жировой болезни печени / Д.И. Трухан, Л.В. Тарасова, И.А. Викторова // Справочник врача общей практики. - 2013. - № 3. - С.58-68.
  46. Фармакологическая активность сукцинатсодержащих препаратов при хроническом поражении печени различными индуцирующими агентами / Д.С. Суханов [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 5. - С.159-168.
  47. Шульпекова Ю.О. Таргентная терапия заболеваний печени / Ю.О. Шульпекова // Справочник поликлинического врача. - 2009. - № 5. - С. 21-25.
  48. Элементарный состав как одна из основ гепатопротекторного действия препарата Прогепар / Р.Т. Тогузов [и др.] // Практическая медицина. - 2011. - № 1. - С. 176-182.
  49. Эффективность применения препарата Прогепар при экспериментальном повреждении печени алкоголем и парацетамолом: биохимия и гистология / В.И. Демидов [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 2. - С. 85-90.
  50. How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in 2007? / H.L. Сhan [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22, № 6. - Р. 801-808.
  51. Kuntz E. Hepatology. Principles and practice: history, morphology, biochmistry, diagnostics, clinic, therapy / E. Kuntz, H-D. Kuntz // Berlin Heidelberg New York Springer - Verlag, 2000. - 825 р.
  52. Presisig R. Supplements to the editorial «Liver protection Therapy» / R. Presisig // Schweiz Rundsch Med Prax. - 1970. - № 59 (45). - Р. 1559-1560.
  53. S-adenosylmethionine in alhogolic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trail / J.M. Mato [et al.] //. J. Hepatol. - 1999. - №30 (6). - Р. 1081-1089.
  54. The roleof S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen / B. Vincenzi [et al.] // Expert Opin. Drug. Saf. - 2011. - № 10 (3). - Р. 345-349.
  55. Vincenzi B. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen / B. Vincenzi, S. Daniele, A.M. Frezza // Supp. Care Cancer. - 2012. - № 20 (1). Р. 135-139.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Бусалаева Елена Исааковна

доцент кафедры терапии и семейной медицины АУ Чувашии «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашии

Тарасова Лариса Владимировна

заведующая кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», главный гастроэнтеролог Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, заведующая Республиканским гастроэнтерологическим центром, доктор медицинских наук

Матвеева Татьяна Семеновна

врач-кардиолог БУ «Городская клиническая больница №1» г. Чебоксары

Адрес для переписки:

428032, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Красная пл., д. 3

Тел.: +7 (8352) 62-66-37

E-mail: ipiuv@medinform.su

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Elena Isaakovna Busalaeva

associate professor of Family Medicine and Therapy department at the at AI of Chuvashia «Postgraduate Doctors' Training Institute» Health Care and Social Development Ministry of Chuvashia

Larisa Vladimirovna Tarasova

head of faculty therapy department at the FSBEI HPE «the Chuvash State University named after I.N. Ulyanov», the chief gastroenterologist of the Ministry of Health Care and Social Development of the Chuvash Republic, the head of the Republican Center of Gastroenterology, Doctor of Medicine

Tatyana Semenovna Matveeva

cardiologist at theBI «Municipal Clinical Hospital №1» the city of Cheboksary

Correspondence address:

Krasnaya sq., 3, Cheboksary, the Chuvash Republic, 428032

Теl.: +7 (8352) 62-66-37

E-mail: ipiuv@medinform.su

E.I. BUSALAEVA,

L.V. TARASOVA, T.S. MATVEEVA

HEPATOPROTECTORS IN CLINICAL PRACTICE. SELECTION ALGORITHM

Postgraduate Doctors' Training Institute,

the Chuvash State University named after I.N. Ulyanov,

Municipal Clinical Hospital №1, Cheboksary

Drugs that regardless of the action mechanism improve the functional ability of liver cells contribute to their resistance to various pathogenic influences are combined into a group of hepatoprotectors. There are some clinical indications and limitations for each of them. The authors have revealed the main hepatoprotectors' groups, the advantages and disadvantages of each.

Key words: hepatoprotectors, classification, selection of drug depends on the clinical situation