СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ЗНАЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ДОЗАХ ВИТАМИНА D У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

УДК 613.95+615.356

© Иванова И.Е. , 201 5

Поступила 08.04.2015 г.

И.Е. ИВАНОВА

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ЗНАЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ДОЗАХ ВИТАМИНА D У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Институт усовершенствования врачей, Чебоксары

В лекции рассмотрены современные данные о витамине D, современные рекомендации о его профилактических дозах у беременных, детей и подростков.

Ключевые слова: витамин D, дети, подростки, профилактические дозы

К настоящему времени в научной литературе имеется огромное количество публикаций (более 62000), касающихся биологической роли и медицинского применения витамина D, причем большое количество исследований посвящено его внекостным эффектам. Профилактика и коррекция недостаточной обеспеченности детей и подростков витамином D являются одной из актуальных задач российского здравоохранения. Это обусловлено широкой распространенностью его дефицита среди детей всех возрастных групп. С низким статусом витамина D в детском и подростковом возрасте и взрослом состоянии ассоциированы более раннее развитие и тяжелое течение атеросклероза сосудов, ишемической болезни сердца, ожирения, сахарного диабета, нарушения памяти и внимания (дементные состояния), повышенная заболеваемость острыми респираторными заболеваниями, опухолями и др. В зарубежных исследованиях продемонстрирована взаимосвязь между достаточным приёмом витамина D и повышением средней продолжительности жизни населения.

Дефицит витамина D у плода, связанный с его недостаточностью у беременной, увеличивает риск задержки формирования структур головного мозга, возникновения врожденной катаракты, а у детей раннего возраста ассоциирован с большим риском развития сахарного диабета, ожирения, аутоиммунных заболеваний, онкологической патологии разной локализации (рак молочной железы, толстой кишки), сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), псориаза, атопических заболеваний (астма, аллергический ринит, атопический дерматит), воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) в будущем. Более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови выявлены у пациентов с более высокими уровнями триглицеридов, и, наоборот, уровень витамина D выше 40 нг/мл оказывал положительное влияние на улучшение соотношения фракций холестерина и липопротеинов высокой и низкой плотности.

Мета-анализы большого числа рандомизированных контролируемых исследований показали, что высокая обеспеченность витамином D является независимым фактором, влияющим на нормализацию артериального давления.

Несмотря на достаточное количество опубликованных научных данных о витамине D адекватное восполнение потребности в нем плохо используется для профилактики и лечения «болезней цивилизации» и ряда инфекционных заболеваний, в т.ч. туберкулёза.

Изменения в представлениях о метаболизме и роли витамина D, появившиеся новые возможности оценки обеспеченности им человека позволили установить истинную частоту его дефицита у различных групп населения и разработать новые рекомендации по коррекции уровня витамина D, обеспечивающего оптимальный рост и развитие, а также профилактику многих заболеваний. Учитывая актуальность проблемы обеспеченности витамином D детей, подростков и взрослого населения нашей страны и установление, помимо влияния на костные структуры, целого ряда физиологических функций витамина D, была разработана Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции», представленная на XVII Конгрессе педиатров России в феврале 2015 года.

Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов, но он не является витамином в классическом смысле этого термина, так как:

а) биологически не активен;

б) в организме превращается в активную гормональную форму;

в) оказывает многообразные биологические аффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов.

Витамин D существует в двух видах: холекальциферол и эргокальциферол, которые известны как витамин D 3 и витамин D 2, отличаются только по строению боковой цепи и функционируют как гормоны. Холекальциферол (витамин D3) синтезируется под действием ультрафиолетовых лучей в коже и поступает в организм человека с пищей. Во время пребывания на солнце 7-дигидрохолестерин в коже превращается в провитамин D 3, а затем преобразуется в витамин D 3. Эргокальциферол (витамин D 2) вырабатывается растениями и грибами, содержится в дрожжах и хлебе, поступает в организм только с пищей.

При оценке УФ-излучения как источника обеспечения организма витамином D следует учитывать следующие особенности:

  1. бо́льшая часть территории России расположена в зоне низкой инсоляции, и большинство населенных пунктов характеризуются малым числом солнечных дней в году (40-70 дней);
  2. для синтеза витамина D необходимо УФ-излучение спектра «В», которое достигает поверхности Земли далеко не во всех регионах страны;
  3. интенсивность УФ-излучения «В», достаточная для синтеза витамина D, наблюдается только в определенное время суток (в основном с 11:00 до 14:00);
  4. синтез витамина D3 в коже сильно снижается (практически до нуля) при повышенной облачности, тумане, пыльных бурях, загрязненности воздуха и др.;
  5. солнечный свет спектра УФ-излучения «В» не проникает через стекло, одежду, при использовании кремов от загара с высокой степенью защиты;
  6. активность синтеза витамина D3 в коже находится в обратной зависимости от степени пигментации кожи;
  7. активный переход синтезированного витамина D из эпидермиса в кровоток происходит только при интенсивной физической нагрузке; гиподинамия существенно снижает поступление синтезированного в коже витамина в кровеносное русло.

Витамин D становится биологически активным, после прохождения двух этапов ферментативных преобразований в виде гидроксилирования. На первом этапе витамин D связывается с витамин D−связывающим белком (VDBP), который взаимодействует с альбумином и транспортируется в печень, где под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP3A4) холекальциферол превращается в 25(OH)D − основную форму витамина D, циркулирующей в крови.

Образование 25(OH)D в печени регулируется цепями обратной связи и поддерживается на относительно постоянном уровне. Уровень этого метаболита в крови служит критерием обеспеченности организма витамином D.

Второй этап метаболизма происходит в почках с помощью фермента 1а-гидроксилазы (CYP27B1), преобразующего 25(OH)D в биологически активный гормон кальцитриол-1,25-диоксихолекальциферол [1,25(ОН)2D], который вместе с паратгормоном и тиреокальцитонином обеспечивает фосфатно-кальциевый гомеостаз, процессы минерализации и роста костей.

25(OH)D метаболизируется в 1,25(ОН)2D также в различных тканях и клетках организма, участвуя в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, способствует синтезу интерлейкинов и цитокинов, в том числе кателицидина D -противомикробного полипептида в макрофагах, а также обеспечивает другие внескелетные эффекты витамина D.

Кальцитриол имеет в 100 раз бо́льшее сродство к рецептору витамина D (VDR), чем 25(OH)D, и связываясь с рецептором витамина D (VDR), вызывает изменение транскрипции на уровне всего генома. На сегодня экспрессия гена рецептора VDR установлена практически во всех тканях организма человека. Повышенные (по сравнению с другими тканями) уровни экспрессии VDR найдены в миелоидных клетках, клетках кожи, толстого кишечника и коры надпочечников. Подтверждено существенное воздействие активированного VDR на экспрессию более чем 200 генов; предполагается, что возможно воздействие на экспрессию более 5000 генов. Физиологические системы и процессы, регулируемые активной формой витамина D, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Физиологические системы и процессы, регулируемые активной формой витамина D

Физиологические системы Физиологические процессы и влияние на них 1,25(ОН)2D Нарушения и болезни, связанные с дефицитом витамина D
Гомеостаз кальция Всасывание кальция в кишечнике, ремоделирование костей скелета Рахит, остеомаляция, остеопороз
Все клетки организма Регуляция клеточного цикла Повышается риск рака простаты, молочной железы, колоректального рака, лейкемии и других видов рака
Иммунная система Стимуляция функции макрофагов и синтеза антимикробных пептидов Повышенная частота инфекционных заболеваний, в т.ч.туберкулеза, а также аутоиммунных заболеваний, в частности сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза, псориаза, язвенного колита, болезни Крона
Β-клетки поджелудочной железы Секреция инсулина Нарушение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, сахарный диабет
Сердечно-сосудистая система Регуляция ренин-ангиотензиновой системы, свертывание крови, фибринолиз, функционирование сердечной мышцы Высокорениновая (почечная) гипертония; повышенный тромбогенез; повышений риск сердечно-сосудистых заболеваний
Мышечная система Развитие скелетной мускулатуры Повышенная частота миопатий
Мозг Наличие рецептора витамина D и 1α-гидроксилазы витамина D в тканях мозга человека Недостаток витамина D в период внутриутробного развития приводит к нарушениям поведенческих реакций во взрослом состоянии (исследования на мышах); у взрослых и пожилых людей повышает риск болезни Паркинсона и умственной деградации

Ранняя диагностика недостаточности витамина D возможна только при измерении уровней его метаболитов в крови. Клинические симптомы недостаточности в виде рахита, остеомаляции, остеопороза и внескелетных проявлений в результате дефицита витамина D возникают в течение длительного периода времени.

Наиболее информативным показателем обеспеченности организма витамином D является содержание кальцидиола [25(OH)D] в сыворотке и плазме крови. 25(OH)D имеет период полураспада около 2-3 недель и включает в себя витамин D, полученный из продуктов питания, и витамин D, который вырабатывается в коже после пребывания на солнце. На основании современных исследований недостаточность витамина следует определять при уровне 25(ОН)D ниже 20 нг/мл, пограничную недостаточность - 21-29 нг/мл, а достаточное содержание - 30-100 нг/мл.

Основными причинами дефицита витамина D являются:

  • снижение синтеза витамина D в коже (применение солнцезащитных кремов, пигментация кожи, зимний период и сокращение светлого времени суток и др.).
  • недостаток в питании продуктов, содержащих витамин D;
  • дисфункция билиарного тракта;
  • ожирение;
  • для новорожденных: низкие уровни витамина D в материнском молоке вследствие дефицита витамина D в организме матери;
  • снижение синтеза 25(ОН) D при дисфункции печени;
  • снижение синтеза 1,25(ОН)2D при нарушениях функции почек;
  • снижение всасывания (муковисцидоз, целиакия, болезнь Уиппла, болезнь Крона и др.);
  • повышенная экскреция 25(ОН)D и витамин D-связывающего белка при нефротической форме гломерулонефрита;
  • применение антиконвульсантов или глюкокортикоидов;
  • влияние уремической интоксикации на синтез 1,25(ОН)2D и на функцию комплекса витамин D - рецептор витамина D;
  • коморбидная патология (онкогенная остеомаляция, первичный гиперпаратиреоз, гипертиреоз, саркоидоз и некоторые лимфомы).

Популяционные исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о высокой распространенности низкого статуса витамина D среди детского населения. Например, у 61% детей, проживающих в США, уровень 25(OH)D находится в пределах 15-29 нг/мл. В Бразилии, несмотря на наличие достаточной инсоляции, дефицит витамина D менее 20 нг/мл был выявлен у 14% детей до 10-летнего возраста и у 24% - подростков.

Многоцентровое исследование «Родничок», в котором изучена обеспеченность витамином D у 1230 детей из 15 регионов России, показало крайне высокую недостаточность этого витамина у детей 2-3-летнего возраста В то же время дети до 2 лет, регулярно получавшие витамин D для профилактики рахита, были обеспечены значительно лучше (табл. 2).

Таблица 2

Результаты исследования «Родничок», %

Уровни вит. 25(ОН)D

в плазме крови

Возраст детей
0-6 мес 6 мес - 1 год 2-й год 3-й год
Дефицит (˂ 20 нг/мл) 35,2 20,4 45,1 62,1
Недостаточность (21 - 29 нг/мл) 25,4 20,0 26,2 24,8
Норма (30 и > ) 39,5 59,6 28,7 13,2

По данным С.В. Мальцева (2014), распространенность гиповитаминоза D в г. Казани у детей раннего возраста составляет 62%, у школьников и подростков достигает 88%.

Многие научные работы посвящены определению профилактической дозы витамина D у различных групп населения. Так, современные исследования показали, что при компенсации дефицита витамина D во время беременности его дозы в 2000 и 4000 МЕ/сут демонстрируют схожие эффекты. Влияние различных доз витамина было более выраженным при исследовании пуповинной крови: уровень 25(OH)D составил 22,1±10,3 нг/мл в группе принимавших 2000 МЕ/сут. и 27,0±13,3 нг/мл в группе, получавшей 4000 МЕ/сут. (р =0,024). Риск преждевременных родов был обратно пропорционален концентрации 25(OH)D в сыворотке беременных перед родами. У беременных, принимавших как 2000, так и 4000 МЕ витамина D в сутки, не было зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений, связанных с его приемом.

В 21 клиническом исследовании оценивалась эффективность: 1) компен­сации дефицита витамина D при различных состояниях; 2) профилактики/лечения витамин D-зависимых пато­логий у детей. В большинстве клинических исследований профи­лактический прием витамина D был долговременным и непрерывным: длительность курса варьировала от 1 до 12 мес. (в среднем 6 мес.). При этом прием препаратов вита­мина D осуществлялся в дозах от 800 до 4000 МЕ/сут (в среднем 1200; 95% ДИ 800-3000).

Сопоставление данных о дозировании витамина D в разных возрастных группах показало, что усредненной эффективной его дозой для детей в возрасте 0-1 мес является 740 МЕ/сут. С каждым годом жизни результативная профилактическая доза в среднем повышается на 93 МЕ/сут. (коэффициент корреляции Пирсона г= 0,57). Полученная в результате регрессионного анализа формула отражает усредненную результативную профи­лактическую дозу витамина D в форме холекальциферола для детей разного возраста, достаточную для достиже­ния концентрации 25(0H)D > 20 нг/мл:

740 + (Возраст [годы] X 93 [МЕ/сут]).

Для удобства практического применения предложена ступенчатая схема профилактического дозирования витамина D в форме холекальциферола: дети до 4 мес. нуждаются в ежедневном приеме 500 МЕ/сут. (для недоношенных − 800-1000 МЕ/сут.), дети в возрасте от 4 мес. до 4 лет - 1000 МЕ/сут., 4-10 лет - 1500 МЕ/сут., старше 10 лет - 2000 МЕ/сут. При этом дети должны получать витамин D непрерывно, с сентября по июнь, с использованием 50% этой дозы витамина в летние месяцы (июль, август).

Для профилактики дефицита витамина D можно использовать препарат Аквадетрим, обладающий высокой биоусвояемостью в различных группах детей. Препарат является водорастворимой фармацевтической формой холекальциферола (витамин D3). В состав 1 мл раствора (30 капель) входит 15 000 ME активного вещества (т.е. 500 МЕ в 1 капле). В составе препарата витамин D3 переводится в водную фазу за счет мицеллообразования с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора. Препарат обеспечивает хорошую степень всасывания с минимальной зависимостью от состава диеты, приема других лекарственных средств, состояния печени и биосинтеза желчных кислот. Также в России зарегистрирован единственный таблетированный препарат Минисан - витамин D3, который выпускается в виде жевательных таблеток и может являться оптимальным выбором для приема детьми старшего возраста. Одна таблетка Минисан содержит 400 МЕ (10 мкг) натурального жирорастворимого витамина D3.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Оценка обеспеченности витамином D детей и подростков / С.В. Мальцев [и др.] // Педиатрия. - 2014. - №4. - С. 32-36.
  2. Результаты многоцентрового исследования «родничок» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России / И.Н. Захарова [и др.] // Педиатрия. - 2015. - №1. - С. 62-70.
  3. Недостаточность и дефицит витамина D - что нового? / И.Н. Захарова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2014. -Т. 13, №1. -С.134-140.
  4. Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции: национальная программа (проект). - М., 2015. - 112 с.
  5. Мальцев С.В. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии / С.В. Мальцев, Н.Н. Архипова, Э.М. Шакирова. - Казань, 2012. - 120 с.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ:

Иванова Ирина Евгеньевна

заведующая кафедрой педиатрии АУ Чувашии «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашии, доктор медицинских наук, профессор

Адрес для переписки:

428032, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Красная пл., д. 3

Тел.: +7 (8352) 62-66-37; факс: +7 (8352) 62-66-37

E-mail: ipiuv@medinform.su

INFORMATION ABOUT THE AUTHOR:

Irina Evgenyevna Ivanova

head of Pediatrics department at AI of Chuvashia "Postgraduate Doctors' Training Institute" Health Care and Social Development Ministry of Chuvashia, Doctor of Medicine, professor

Correspondence address:

Krasnaya Sq., 3, Cheboksary, the Chuvash Republic, 428032

Tel.: +7 (8352) 62-66-37, fax: +7 (8352) 62-66-37

E-mail: ipiuv@medinform.su

I.E. IVANOVA

CURRENT DATA ON THE SIGNIFICANCE AND PREVENTIVE DOSES OF VITAMIN D

IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

Postgraduate Doctors' Training Institute, Cheboksary

The lecture deals with the modern data concerning vitamin D. Current recommendations on its preventive doses for pregnant, children and adolescents

Key words: vitamin D, children, teenagers, preventive doses