АКТУАЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА ГЕСТОЗА

ОБЗОРЫ

УДК 618.3-008.6

© Коллектив авторов, 2008

Поступила 31.10.07 г.

О.А. ГАЛКИНА, Т.В. ДЕРИПАСКО,

С.И. ТРОФИМОВА, Т.Н. ОХОТИНА

АКТУАЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА ГЕСТОЗА

Президентский перинатальный центр,

Институт усовершенствования врачей, Чебоксары

Гестоз относится к наиболее сложным и важным проблемам акушерства. Несмотря на большие успехи в его профилактике и лечении за последние десятилетия, эта патология остается одной из основных причин материнской и перинатальной смертности [20, 23, 27]. Частота гестоза, по данным литературы, значительно варьирует и находится в пределах от 2,3 до 24% общего числа беременных и рожениц [20]. На частоту гестоза влияют различные факторы: климатогеографические условия, уровень профилактической работы с беременными, классификация, на основании которой устанавливается диагноз гестоза, различные подходы к определению самого понятия гестоза и ряд других факторов [16].

В мире не разработано единой классификации и терминологии гестоза [11, 20, 27]. В связи с этим возникают трудности в диагностике патологии и анализе научных данных российских и зарубежных исследователей.

Этиология и патогенез гестоза представляют собой наиболее сложный аспект проблемы при данной патологии. Вследствие недостаточной определенности причины осложнения беременности существует множество теорий, объясняющих патогенез данного состояния [21].

И.С. Сидорова [20] считает, что основным этиологическим фактором при гестозе является плодное яйцо, так как гестоз встречается исключительно у беременных женщин.

По мнению В.Н. Серова [21], на современном этапе развитие гестоза определяется иммунологическими и аутоиммунными изменениями. Патогенез гестоза укладывается в синдром системного воспалительного ответа с развитием в тяжелых случаях полиорганной недостаточности [23].

Н.В. Башмакова и соавт. [4] считают, что беременность с гестозом является универсальной моделью синдрома системного воспалительного ответа. При этом за развитие и манифестацию ответственны следующие системы: гемокоагуляция, иммунная, эндотелиальная, гематологическая, система гемодинамики и газообмена, перекисного окисления липидов, белки острой фазы воспаления, фетоплацентарный комплекс.

В возникновении нарушений в эндотелиальной системе большое значение имеет эндотелиальный стимулирующий фактор (эндотелин). Он появляется в больших количествах при заболеваниях, сопровождающихся поражением эндотелия и дисбалансом системы коагулостаза. Эндотелин обладает сосудосуживающим действием, превышающим в десятки раз эффект ангиотензина. Повреждение эндотелия приводит к острому артерионекрозу, т.е. к инфильтрации стенок децидуального и мышечного сегментов спиральных артерий ксантомными (пенистыми) клетками, что способствует микротромбозам и уменьшает маточно-плацентарный кровоток [27]. Дисфункция эндотелия изменяет синтез и секрецию с поверхности эндотелиоцитов различных тромбомодуляторов с дальнейшим каскадом последующих реакций, приводящих к нарушению реологии крови, спазму артериол, пропотеванию жидкости в межтканевое пространство, нарушению микроциркуляции органов и тканей.

Значительное влияние на развитие гестоза имеют нарушения нитрооксидергической системы, которые снижают эндотелийзависимую релаксацию сосудов и дисбаланс эндотелиальной системы [7, 19].

Немаловажную роль в развитии гестоза играет патология клеточных мембран [26, 16]. Основными факторами, способствующими повреждению клеточных мембран при гестозе, являются активация перекисного окисления липидов, фосфолипаз; снижение сывороточных протеаз, концентрации полиненасыщенных жирных кислот и антиоксидантной активности крови.

Прогностическим критерием развития гестоза может служить дефицит внутриклеточных антиоксидантных ферментов, выявляемых уже в первом триместре беременности [1]. Тяжесть течения гестоза находится в прямой зависимости от величины перекисного окисления липидов. Предполагают, что нарастание оксидантного стресса при гестозе, вызванном накоплением в плаценте больших количеств активных форм кислорода и образованием большого количества токсических веществ, также связано с изменением активности цитохрома Р-450 и врожденной ферментопатией [27].

Одним из возможных механизмов повреждения мембран клеток при гестозе является дефицит селена в организме [6]. Авторы полагают, что снижение этого биотика до уровня 50 мкг/л увеличивает риск развития гестоза. Селен входит в состав ферментов: тиоредоксинредуктазы и глютатионпероксидазы, участвующих в процессе инактивирования свободных радикалов, а также в состав фермента йодтиронин-5'-дейодоназа, отнимающий молекулу йода от тироксина.

Большое значение для развития и прогрессирования гестоза имеет иммунная система или иммунологическое взаимодействие «аллотрансплантата» - фетоплацентарного комплекса с тканями материнского организма [20, 27]. В результате этих взаимоотношений образуются иммунные комплексы, включающие в себя антиген плода, антитела матери и активированный комплемент. Считают, что в образовании этих комплексов участвуют специфические белковые антигены коры головного мозга плода, образующиеся после 20 недель беременности [20].

И.С. Сидорова [20] утверждает, что нейроспецифические антигены плода при проникновении в организм матери способствуют развитию клиники гестоза во втором триместре беременности. Поступление антигенов происходит при наличии патологической или физиологической (с 36 недель гестации) повышенной проницаемости маточно-плацентарнго барьера и ряда других факторов.

Недостаточная супрессия иммунного ответа матери на антигены плода приводит к своеобразной реакции отторжения - ишемии маточно-плацентарного комплекса, которая запускает каскад реакции, приводящий к развитию клиники гестоза. Образовавшиеся иммунокомпетентные комплексы фиксируются на эндотелии сосудов (артериол, капилляров) и форменных элементах крови (тромбоциты, эритроциты), вовлекают в процесс волокна коллагена, фибрин, IgG, IgM и систему комплемента. В результате дисфункции эндотелиальной и иммунной систем запускается синдром системного воспалительного ответа [12, 21, 28]. Снижаются продукция простациклина, антитромбогенная активность и антиоксидантная защита сосудистой стенки.

Вследствие реакции ЦИК с тромбоцитами повышаются их адгезия и агрегация, возрастает продукция тромбоксана, АДФ, серотонина. Высвобождается тромбоцитарный фактор роста, который стимулирует образование гладкомышечных клеток в сосудах плаценты. Сосуды начинают спастически сокращаться под действием вазопрессорных факторов, нарушается микроциркуляция, страдает маточно-плацентарный кровоток, развивается хроническая гипоксия плода с плацентарной недостаточностью.

В конечном итоге, в результате иммунологических механизмов у беременных с гестозом развивается полиорганная и полисистемная недостаточность [10, 17, 20, 21, 35, 36].

Иммунные васкулиты сопровождаются высвобождением вазоактивных медиаторов и простагландинов, дисбаланс которых приводит к спазму сосудов, повышению периферического сосудистого сопротивления, гипертензии [20].

Сохраняют свою актуальность исследования генетической основы развития гестоза. Согласно исследованиям P. Luppi et al. [33], в развитии гестоза важную роль играют нарушения в иммунной системе, обусловленные изменениями в генотипе женщины и наличием человеческого лейкоцитарного антигена (Human Leukocyte Antigens) HLA-DRB1×13 аллеля. По данным ряда авторов, женщины, у которых в семейном анамнезе есть какое-либо упоминание об эклампсии и преэклампсии, страдают этой патологией в 4 раза чаще [29, 38].

В настоящее время точно определены митохондриальные гены, которые передают предрасположенность к гестозу по наследству [30].

Однако существуют некоторые противоречия в отношении влияния генетических мутаций, таких, как мутация V фактора Leiden G/506/A, фермента метилтетрафолатредуктазы (MTHFR) CC/667/TT, на возникновение и течение гестоза. Известно, что изменения MTHFR приводят к развитию гипергомоцисцеинемии с дефицитом естественных антиоксидантов, утолщением интимы сосудов и развитием тромбофилических осложнений, которые играют ведущую роль в развитии гестоза [3, 24].

Частота этих мутаций различается среди здоровых женщин и беременных с гестозом. По данным одних авторов, эти мутации встречаются у женщин с гестозом значительно чаще (44%), причем комбинированные генетические дефекты свертывающей системы наблюдаются в 60% случаев у беременных с гестозом [3], по данным других авторов, с частотой 58,5%, среди здоровых женщин - в 27,65% случаев [25, 34].

Согласно данным А.Д. Макацария и соавт. [13], недиагностируемые в наших условиях скрытые формы тромбофилии и антифосфолипидного синдрома обусловливают развитие 70% гестозов.

Много сторонников дезадаптационной теории возникновения гестоза [22]. Согласно этой теории, вследствие инертности ряда функциональных систем нарушается взаимосвязь между корой головного мозга и подкорковыми образованиями с беременной маткой. В результате появляется неадекватная реакция организма женщины на развивающееся плодное яйцо, проявляющаяся сосудистой дистонией и нарушением кровообращения в жизненно важных органах и развитием клиники гестоза.

Даже при незначительных признаках гестоза (начальных стадиях дезадаптации) снижаются интенсивность окислительно-восстановительных процессов, доставка и утилизация кислорода в тканях беременной. Как результат возникает возбуждение вегетативной нервной системы, что приводит к увеличению выброса катехоламинов. Вследствие этих процессов возрастает тонус сосудов, увеличивается общее периферическое сопротивление, повышается артериальное давление.

Страдают такие важные компенсаторно-приспособительные механизмы организма, как ренин-ангиотензин-альдостероновая система, обеспечивающая водно-солевой обмен и регуляцию сосудистой сопротивляемости; калликреин-кининовая система, обеспечивающая кроме регуляции сосудистого тонуса реологические свойства крови - свёртываемость и фибринолитическую активность; система простагландинового и простациклин-тромбоксанового синтеза, регулирующая сосудистый тонус в микроциркуляторном русле [20, 37].

Нарушение процессов нейропептидных, нейромедиаторных и нейрогормональных механизмов регуляции беременности при гестозе описывается в работах О.Н. Аржановой [2], M.R. Lauria et al. [32]. В пользу этих данных свидетельствует высокая частота встречаемости гестозов юных беременных, так как адаптационные возможности в этом возрасте ограниченны, что сказывается на течении беременности и состоянии фетоплацентарного комплекса.

Некоторые авторы считают, что в роли афферентного импульса, который вызывает физиологические адаптивные реакции в организме матери, выступает само плодное яйцо [15]. В свою очередь, при воздействии дестабилизирующих факторов нарушения адаптации приводят к развитию различной степени тяжести фетоплацентарной недостаточности. Автор отмечает, что каждой стадии адаптационного синдрома соответствуют определенные структурные изменения в фетоплацентарном комплексе.

Вероятной причиной срыва адаптационных возможностей в организме беременной с гестозом является наличие экстрагенитальной патологии [9]. Как правило, гестоз развивается у исходно больных женщин в экологически неблагоприятных районах.

На фоне сниженной детоксикационной функции печени, почек в организме беременной с гестозом накапливаются ксенобиотики, тяжелые металлы и другие вещества, в том числе продукты нарушенного обмена веществ, обладающие свойствами эндотоксинов, способные повреждать клеточные мембраны и усугублять патологическое состояние в организме.

Значительная роль в возникновении гестоза отводится нарушению процесса плацентации, возникающему в первом триместре беременности [5, 20, 27]. Изменения отмечаются во второй волне сосудистой инвазии цитотрофобласта (16-18 недель гестации), в результате чего спиральные артерии, расположенные в миометрии, сохраняют эндотелий, мышечную оболочку, эластические мембраны, а также способность к сокращению и узкий просвет [14]. Вследствие этих процессов происходит спазм артериол, повышается чувствительность к вазопрессорным веществам, снижается кровоток в спиральных артериях и в межворсинчатом пространстве.

При особо тяжелом течении гестоза происходит нарушение первой волны сосудистой инвазии цитотрофобласта в 6-8 недель гестации, что приводит к снижению гестационных преобразований децидуальных сегментов спиральных артериол [20]. По мнению некоторых авторов, данные нарушения генетически детерминированы [31] и имеют аутоиммунное происхождение [39].

Из-за снижения маточно-плацентарного кровообращения происходят микроангиопатические изменения эндотелия сосудов плаценты с последующей активизацией свертывающей системы, а также синтезом и выделением в системный кровоток вазоактивных веществ с последующим развитием клиники гестоза.

Таким образом, гестоз не является отдельным заболеванием, связанным с беременностью, а представляет собой продолжение тех изменений, которые беременность вызывает в организме женщины [27].

Итак, тема гестоза по-прежнему актуальна и остается не до конца решенной проблемой. Несмотря на многочисленные исследования в данной области, причины возникновения гестоза окончательно не выяснены. Ни одна из существующих теорий происхождения гестоза не дает ответы на все вопросы, связанные развитием этой патологии. Многие её аспекты нуждаются в дальнейшем углубленном изучении и объяснении.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Аккер Л.В. и др. Диагностическое значение оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом // Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного: Сб. науч. тр. Всерос. науч.-практ. конф. Екатеринбург, 1999. С. 33-36.
  2. Аржанова О.Н. Нарушение механизмов адаптации при гестозе и методы их коррекции// Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. 1997. № 4. С. 48-51.
  3. Баймурадова С.М. и др. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами: Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.166-167.
  4. Башмакова Н.В. и др. К вопросу о патогенезе гестоза в свете современных представлений о синдроме системного воспалительного ответа (ССВО) // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Т.1. Вып.1. Разд. [1]. Акушерство. 2000-2001. Available from: http: // www.gyna. medi. ru./ ag. 11005. htm.
  5. Барков Л.А. и др. Патоморфология маточно-плацентарных артерий при гестозах // Материалы VIII Российского форума «Мать и дитя». М., 2006. С.675.
  6. Белокриницкая Т.Е. и др. Селенодефицит при беременности, осложненной гестозом // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.185-186.
  7. Блошинская И.А. Гестационная гипертензия: механизм формирования, подходы к терапии // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.194.
  8. Венцковский Б.М. и др. Гестозы: Руководство для врачей. М.: Мед. информ. агентство, 2005. 312 с.
  9. Заварзина О.О. и др. Коррекция гиповолемии при тяжелых формах гестозов // Акушерство и гинекология. 1999. №1. С.17-20.
  10. Зильбер А.П., Шифман Е.М. Акушерство глазами анестезиолога: Этюды критической медицины. Петрозаводск: Изд-во ПГУ, 1997. Т.3. С. 397.
  11. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой. М.: Медицина, 2004. 624 с.
  12. Медвинский И.Д. и др. Гестоз: новые аспекты старой проблемы // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С. 398-400.
  13. Макацария А.Д. и др. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2002. 496 с.
  14. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. М.: Медицина, 1999. 448 с.
  15. Пасман Н.М. и др. Адаптационные реакции фетоплацентарной системы при гестозе // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.461-463.
  16. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В. Тактика ведения родов при гестозе: Монография. М.: РУДН, 2004. 237 с.
  17. Репина М.А. Гестоз как причина материнской смертности // Журн. акушерства и женских болезней. 2000. Т. 49. Вып. 3. С.6-9.
  18. Савельева Г.М. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики ОПГ-гестозов // Проблемы ОПГ-гестозов: Тез. докл. Чебоксары, 1996. С. 80.
  19. Салов И.А. и др. Адаптационные возможности матери и новорожденного при гестозе // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.519-521.
  20. Сидорова И.С. Гестоз: Учеб. пособие. М.: Медицина, 2003. 416 с.
  21. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика // Рус. мед. журн. 2005. Т. 13, №1. С. 2-7.
  22. Ситарская М.В. и др. Дисфункция надсегментарного отдела вегетативной нервной системы при позднем гестозе // Материалы 1-го Международного симпозиума «Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза». М., 1997. С. 46-47.
  23. Серов В.Н. и др. Эклампсия. Руководство для врачей. М.: Мед. информ. агентство, 2002. 464 с.
  24. Сухих Г.Т. и др. Генетический полиморфизм метилентетрафолатредуктазы и уровни сывороточного гомоцистеина и эритроцитарных витаминов группы у женщин с нормальным течением беременности и гестозом // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.591-594.
  25. Сухих Г.Т. и др. Роль мутаций в генах, контролирующих различные функции системы кровообращения, в развитии гестоза // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. С.589-590.
  26. Шалина Р.И. Гестоз в современном акушерстве // Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности: Тез. Всероссийского пленума ассоц. акушеров и гинекологов. М.: МЕДпресс, 2000. С.273-274.
  27. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск: Интел-Тек, 2002. 432с.
  28. Ackerman M. et al. Systemic inflammatory Response Syndrome, Sepsis and Nutritional support // Crit. Care Nurs Clin.of North Am. 1994. Vol. 6. P. 321-340.
  29. Cincotta R.B., Brennecke S.P. Family history of preeclampsia as a predictor for preeclampsia in primigravidas // Int. J. Gynecol. Obstet. 1998. Vol. 60. P. 23-27.
  30. Folger T. Mutations in mitochondrial transfer acid genes in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 174. P. 1626-1630.
  31. Knerr I. et al. Syncytin, a novel human endogenous retroviral gene in human placenta: evidence for its dysregulation in preeclampsia and HELLP syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 186 (2).

    P. 210-213.

  32. Lauria M.R. et al. Adrenomedullin levels in normal and preeclamptic pregnancy at term // J. Soc-Gynecol-Investig. 1999. Nov. Dec; 6(6). Р. 318-321.
  33. Luppi P. et al. Evidence for superantigen involvement in preeclampsia // Am. J. Immunol. 2000. Vol. 4. P. 187-196.
  34. Livingston J.C. et al. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185, N1. P. 153-157.
  35. Pouta A. et al. The association of plasma endothelin with clinical parameter in preeclampsia // Fin. Hypertens. pregnancy. 1998. Vol. 17, N 2. P. 135-145.
  36. Shaarawy M. et al. Radical-scavenging antioxidants in preeclampsia and eclampsia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1998. Vol. 60. P. 123-128.
  37. Swatz D.B. et al. Placental vascular responses to 6-keto-prostaglandin EI in the near-term sheep // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1983. Vol. 145. P. 406-410.
  38. Van Beck E., Peeters L.L. Pathogenesis of preeclampsia: a comprehensive model // Obstet. Gynecol. Surv. 1998. Vol.53, N 4. P. 233-239.
  39. Weitgasser R. et al. Association of HELLP-syndrome with autoimmune antibodies and glucose intolerance // Diabetes Care. 2000. Vol. 23 (6). P. 786-790.