English   |  Русский
Система Orphus
428032, Чебоксары, Красная площадь,д.3
Тел.: (8352) 62-66-37
Факс: (8352) 62-66-37
www.giduv.com
Государственный институт усовершенствования врачей
ГИДУВ >> Журнал "Здравоохранение Чувашии" >> 2011 год >> 2-й номер >> ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР ТРОМБИНА БИВАЛИРУДИН В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ...

ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР ТРОМБИНА БИВАЛИРУДИН В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ

 

УДК 616 - 005.6

 Андреев А.В., 2011

Поступила 10.03.2011г.

А.В. АНДРЕЕВ

 

ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР ТРОМБИНА БИВАЛИРУДИН
В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ

 

Региональный сосудистый центр, Чебоксары

 

Абстракт тромбин – ключевая точка каскада коагуляции крови, является точкой схождения двух путей активации свертывания, а также агентом, переводящим обратимую агрегацию тромбоцитов в необратимую. Разработка и применение препаратов – ингибиторов тромбина – многообещающее направление фармакологии и практической медицины. Одним из показаний к применению прямых ингибиторов тромбина являются острый коронарный синдром и чрескожное коронарное вмешательство. В ряде исследований показана сходная эффективность прямого ингибитора тромбина бивалирудина с гепарином при консервативном ведении больных с острым коронарным синдромом и системном тромболизисе, а также при чрескожном вмешательстве при меньшей частоте крупных кровотечений по шкале TIMI.

Ключевые слова: ингибиторы тромбина, острый коронарный синдром, чрескожное коронарное вмешательство, кровотечение.

 

Протромбин относится к эуглобулинам, является гликопротеином с массой молекулы 72000 – 100000 Да [12].

Молекула тромбина имеет особенности, необходимые для обеспечения специфичности. Так, поверхность молекулы тромбина содержит петли и заряженные участки, окружающие активный центр. Петля, начинающаяся с аминокислоты под порядковым номером 60 (в дальнейшем петля – 60), и γ – петля образуют карман для активного центра и этим составляют каталитическую триаду. Гидрофобная петля – 60 придаёт молекуле тромбина структурную твёрдость. Эта петля взаимодействует с гидрофобными сайтами аминокислотной цепи молекулы-субстрата в месте её последующего ферментативного гидролиза. Более мобильная гидрофильная γ – петля взаимодействует с гидроксильным концом белковой молекулы-субстрата.

Молекула тромбина имеет также два дополнительных центра – экзосайта, которые состоят из отдельных аминокислот основной последовательности. Экзосайты несут заряд и взаимодействуют с отрицательно заряженными участками кофакторов и субстратов тромбина.

Генерация тромбина.

Каскад коагуляции инициируется повреждением сосудистой стенки [1]. Повреждённая стенка сосуда экспонирует рецепторы на поверхности клеток, тканевой фактор, которые в нормальных условиях (в данном случае в условиях целостности сосудистой стенки) представлены только вне просвета сосуда.

В классической схеме активации свёртывания крови выделяют 2 пути – внешний, инициатором которого является тканевой фактор (ТФ), и внутренний, все компоненты которого находятся в плазме, а инициатором является контактная активация фактора XII , однако в ряде исследований было установлено, что комплекс ТФ – фактор VIIа – теназа внешнего пути активирует не только фактор X, но и фактор IX. Также было показано, что теназа внутреннего пути - комплекс факторов VIIIа и IXа в присутствии фосфолипидов активирует фактор X в 50 – 100 раз интенсивнее, чем теназа внешнего пути. Фактор XI активируется не под действием фактора XIIа, как предполагалось ранее, а под действием тромбина при участии гликопротеина Ibα. Эти данные послужили основанием для внесения изменений в классическую схему каскадной активации и генерации тромбина и образования фибрина (рис. 1).

Рис. 1. Кристаллическая структура молекулы тромбина с указанием активного центра
(верхняя стрелка) и петли – 60 (нижняя стрелка)

 

Пусковой реакцией является связывание ТФ с фактором VIIа. Этот комплекс активирует факторы IX и X. Образующийся фактор Xа обеспечивает начальную генерацию тромбина, который активирует тромбоциты и часть факторов V и XIII. Фактор VIIIа формирует на поверхности тромбоцитов комплекс IXа - теназу внутреннего пути, которая значительно повышает скорость образования фактора Xа и тромбина, который далее усиливает своё образование, активируя факторы V, VIII и XI.

В начальном периоде активации свёртывания крови тромбин образуется с относительно низкой скоростью, затем в процессе наступает перелом, и его скорость резко возрастает. Соответственно, в образовании тромбина выделяют две стадии – инициации и распространения (вспышки). Причём эти фазы обеспечиваются разными факторами и регулируются разными ингибиторами. Фаза инициации обеспечивается теназой внешнего пути – комплексом VIIа + ТФ + фактор Vа на мембранах повреждённых клеток, а её основным регулятором является ингибитор пути внешнего фактора. Фаза распространения обеспечивается теназой внутреннего пути – комплексом факторов VIIIа и IXа + фактор X, формирующимся на поверхности активированных тромбоцитов (АТ), а её основными регуляторами являются АТ III и протеин С.

При свёртывании крови in vitro фибрин (сгусток) образуется примерно в точке перехода фазы инициации в фазу распространения¸ когда количество образовавшегося тромбина составляет примерно 5% от максимального. «Дополнительный» тромбин, который образуется уже после образования части тромбина, играет важную роль в стабилизации тромбов.

Ингибиторы тромбина

Антагонисты тромбина могут ингибировать активность тромбина тремя путями: связыванием активного центра, каталитического центра и двух экзосайтов [5, 7, 8].

Активность тромбина подавляется нефракционированным гепарином (НФГ), и низкомолекулярными гепаринами (НМГ) опосредованно путём образования комплекса гепарин – АТ III. Комплекс гепарин – тромбин – АТ III формируется тогда, когда гепарин одновременно связывает экзосайт – 2 молекулы тромбина и антитромбин. Кроме того, гепарин может выступать в роли мостика между тромбином и фибриногеном. Так как оба экзосайта молекулы тромбина заняты комплексом фибрин – гепарин - тромбин, энзиматическая активность тромбина относительно защищена от инактивации комплексом гепарин – АТ III, поэтому гепарины имеют ограниченную способность для инактивации фибрин–связанного тромбина, что является крайне нежелательным, поскольку активный тромбин способствует росту сгустка.

Поскольку прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) действуют независимо от АТ III, то они могут инактивировать тромбин, связанный с фибрином или продуктами деградации фибрина. Бивалентные ингибиторы тромбина связывают молекулу тромбина в активном центре и в экзосайте – 1, в то время как моновалентные – только в активном центре. Вследствие подавления тромбин-индуцированной активации тромбоцитов прямые ингибиторы тромбина также обладают антиагрегантными свойствами. Так как ПИТ не связываются с протеинами плазмы, их терапевтический эффект более стабилен и предсказуем, чем НФГ, и эффективность больше, чем у низкомолекулярных гепаринов, поскольку последние не связывают фибрин-ассоциированный тромбин.

Бивалирудин.

В то время как гирудин, представитель бивалентных ингибиторов, связывается с молекулой тромбина необратимо, его синтетический аналог бивалирудин практически сразу после образования комплекса разрушается, что обусловливает короткое время полувыведения – 25 минут, а также необходимость внутривенного введения сначала болюса, а затем и поддерживающей инфузии.

Бивалирудин выводится почками и печенью, при почечной недостаточности наблюдается увеличение времени его полужизни в плазме и требуется коррекция дозы.

Режимы дозирования и способ применения [21].

Ввиду короткого времени полужизни в плазме бивалирудин вводится исключительно в виде внутривенной инфузии после насыщающего болюса.

Острый коронарный синдром

После начального болюса в 0,1 мг / кг массы тела внутривенная инфузия продолжается со скоростью 0,25 мг / кг / ч, при необходимости такая скорость может выдерживаться до 72 часов.

Если пациенту планируется проведение чрескожного вмешательства (ЧКВ) на коронарных артериях, то должен быть введён дополнительный болюс 0,5 мг/кг, а дальнейшая инфузия должна проводиться во время вмешательства со скоростью 1,75 мг/кг/ч. После ЧКВ через 4 – 12 часов скорость может быть уменьшена до 0,25 мг/кг/ч.

Пациентам, которым планируется операция коронарного шунтирования без использования искусственного кровообращения, следует увеличить скорость инфузии до 1,75 мг/кг/ч после дополнительного болюса 0,5 мг/кг.

Если будет проводиться коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, следует прекратить инфузию бивалирудина, дальнейшая антикоагулянтная терапия рекомендуется на основе НФГ.

Если пациенту предстоит первичное ЧКВ, рекомендуется болюс 0,75 мг/кг массы тела и дальнейшая инфузия со скоростью 1,75 мг/кг / час на всё время процедуры , которая может продолжена до 4 часов после окончания вмешательства. Безопасность и эффективность одного лишь нагрузочного болюса бивалирудина не оценивались, поэтому он не может быть рекомендован.

При нормальной функции почек коррекция дозы не требуется.

Для оценки эффективности бивалирудина может использоваться время активированного свёртывания (ВАС). Среднее ВАС через 5 минут после болюса должно составлять 365 ± 100 секунд. Если этот показатель через 5 минут после первого болюса ниже 225 секунд, требуется дополнительный болюс 0,3 мг/кг массы тела. Как только значение ВАС превысит 225 секунд, дальнейший контроль необязателен. Интродьюссер может быть удалён через 2 часа после прекращения инфузии бивалирудина без контроля ВАС.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 – 59 мл/мин), которым предстоит первичное ЧКВ, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/час. Расчёт болюса тот же. Если через 5 минут после начала введения бивалирудина ВАС составило менее 225 секунд, показан дополнительный болюс из расчёта 0,3 мг/кг.

Пациентам со среднетяжёлой почечной недостаточностью ( клиренс креатинина менее 30 мл / мин ) бивалирудин противопоказан.

Исследования клинической эффективности и безопасности бивалирудина

Исследование BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial)

Включено 4312 пациентов с диагнозом «Нестабильная стенокардия и ранняя постинфарктная стенокардия» из 121 медицинского центра Северной Америки и Европы. 4098 пациентов перенесли диагностическую коронароангиографию с баллонной ангиопластикой [18]. Все пациенты получили аспирин в дозе от 300 до 325 мг при поступлении. Инфузия бивалирудина начиналась после болюса 1 мг/кг и проводилась со скоростью 2,5 мг/кг/час в первые 4 часа и 0,2 мг/кг/час – в дальнейшем до 20 часов. Инфузия гепарина начиналась после болюса 15 ЕД / кг и проводилась со скоростью 15 ЕД/кг/час под контролем АПТВ.

Первичная конечная точка включила в себя смерть, инфаркт миокарда, тромбоз целевой артерии, внутриаортальную баллонную контрпульсацию или экстренное повторное ЧКВ.

Результаты исследования представлены в табл. 1.

Таблица 1

 

Частота в группе

бивалирудина, %

Частота в группе

НФГ, %

Смерть

0,4

0,2

Инфаркт миокарда

3,2

3,9

Тромбоз целевой артерии

9,7

9,7

Забрюшинная гематома

0,2

0,7

Потребность в трансфузии

3,7

8,6

Крупное кровотечение

3,8

9,8

Геморрагический инсульт

0,05

0,09

 

Как видно из табл. 1, бивалирудин не уступает НФГ в безопасности, при меньшем уровне антикоагулянтной активности обладает такой же эффективностью и меньшей частотой геморрагических осложнений.

REPLACE – 2

Исследование REPLACE - 2 проводилось на базе 222 лечебных учреждений 9 стран [9, 19]. Включены пациенты старше 21 года, перенесшие процедуру ЧКВ. Все пациенты, включённые в исследование, получали аспирин в общепринятой дозировке. Нагрузочная доза клопидогреля бисульфата в 300 мг давалась строго в промежутке от 2 до 12 часов до ЧКВ. Перед ЧКВ пациенты разделялись на две группы: группу бивалирудина и использования антагонистов IIb/IIIa – рецепторов по показаниям и группу НФГ и антагонистов IIb/IIIa – рецепторов. Бивалирудин применялся в режиме нагрузочного болюса 0,75 мг/кг с последующей инфузией 1,75 мг/кг/час на протяжении процедуры. Гепарин использовался в виде болюса из расчёта 65 ЕД/кг , но не более 7000 ЕД. Абциксимаб и эптифибатид использовались в стандартной дозировке. В группе гепарина использование антагонистов IIb/IIIa – рецепторов было обязательным, в группе бивалирудина - по следующим показаниям: тромбоз коронарной артерии, окклюзирующая диссекция, подозреваемый тромбоз, замедленный кровоток по коронарному руслу, эмболизация дистальных ветвей, постоянный остаточный стеноз, незапланированная имплантация стента, затянувшаяся ишемия или клиническая нестабильность.

Результаты исследования

Первичными конечными точками явились смерть, инфаркт миокарда, тяжёлая ишемия миокарда, потребовавшая неотложной реваскуляризации, кровотечение в течение 30 дней после рандомизации.

Вторичная конечная точка включила в себя смерть, инфаркт миокарда и неотложную реваскуляризацию в течение 30 дней после рандомизации.

ЧКВ проведено у 98,2 % пациентов в группе гепарина и у 98,5 % пациентов в группе бивалирудина. Более 85 % пациентов получали клопидогрель перед ЧКВ. Ингибиторы IIb/IIIa – рецепторов получили по требованию 157 (5,2 %) пациентов в группе гепарина и 217 (7,2 %) пациентов в группе бивалирудина по следующим показаниям: ослабление коронарного кровотока – 10,2 и 11,1 % в группе гепарина и бивалирудина соответственно, окклюзирующая диссекция – 12,7 и 16,7 %, новый явный или подозреваемый тромбоз – 17,2 и 17,1 %, постоянный остаточный стеноз – 10,2 и 9,3 %, имплантация стента – 11,5 и 8,4 % соответственно. Сочетание смерти, инфаркта миокарда, неотложной реваскуляризации и крупного внутригоспитального кровотечения в течение 30 дней после рандомизации встретилось в группе гепарина у 299 (10,0 %) пациентов против 279 (9,2 %) пациентов в группе бивалирудина, относительный риск 0,92. Сочетание смерти, инфаркта миокарда и повторной неотложной реваскуляризации отмечалось у 211 пациентов (7,1 %) в группе гепарина и антагониста IIb/IIIa – рецепторов против 227 пациентов (7,6 %) в группе бивалирудина, относительный риск 1,09.

Таким образом, не найдено статистически значимых различий в частоте вышеприведённых событий между двумя группами. Время от нагрузочной дозы клопидогреля до начала ангиопластики не оказывало влияния на результаты.

HORIZONS – AMI

В исследование, которое проводилось в 123 центрах, включено более 3600 пациентов из 11 стран [3, 19]. Все пациенты имели симптомы инфаркта миокарда с подъёмом сегмента SТ в течение менее, чем 12 часов до поступления в стационар, и разделены на две группы: НФГ в дозе 60 ЕД/кг с поддержанием активированного времени свёртывания в пределах 200 – 250 секунд плюс антагонист IIb / IIIa – рецепторов (абциксимаб или эптифибатид) и монотерапия бивалирудином в дозовом режиме болюс 0,75 мг/кг плюс инфузия 1,75 мг/кг/час, остановленная после окончания процедуры, а также антагонисты IIb / IIIa – рецепторов при устойчивом тромбозе или синдроме no – reflow. В группе бивалирудина антагонисты IIb / IIIa – рецепторов получили 7,2 % пациентов.

Результаты исследования показали, что бивалирудин значимо превосходил комбинацию гепарин плюс антагонист IIb / IIIa – рецепторов. Так, в течение 30 дней после процедуры в группе бивалирудина исследователями отмечено снижение частоты крупных кровотечений на 40 % и крупных сердечно-сосудистых событий (смерть от всех причин, рецидив инфаркта, повторная реваскуляризация инфаркт – ассоциированной артерии, инсульт) - на 24 %. Частота крупных сердечно-сосудистых событий значимо между группами не различалась.

Также были опубликованы данные о частоте тромбоза стентов в течение первых 30 суток после установки. Так, частота тромбоза стентов, за исключением острых (в первые 24 часа после процедуры), была достоверно выше в группе бивалирудина – 1,3 % против 0,3 % в группе НФГ + IIb / IIIa – рецепторы.

ACUITY

13819 пациентов старше 18 лет, имеющие симптомы нестабильной стенокардии в предшествующие 24 часа, включены в исследование по следующим критериям [2, 6, 19]:

  • вновь обнаруженная депрессия или преходящая элевация сегмента ST не менее, чем на 1 мм;

  • повышение уровней МВ – фракции креатинфосфокиназы, тропонинов T и I;

  • известное поражение коронарного русла.

Непосредственно сразу после поступления пациенты были разделены на три группы режимов антитромботической терапии:

  • гепарин и ингибитор IIb / IIIa – рецепторов (контрольная группа ) – 4603 пациента;

  • бивалирудин и ингибитор IIb / IIIa – рецепторов – 4604 пациента;

  • бивалирудин в виде монотерапии – 4612 пациентов.

НФГ назначался в виде начального болюса 60 Ед/кг массы тела и дальнейшей инфузии 12 ЕД/кг/час. Эноксапарин вводился дважды в день в дозе 1 мг/кг массы тела подкожно, перед ЧКВ внутривенно дополнительно вводился болюс 0,3 мг/кг массы тела, если предыдущая доза вводилась подкожно более, чем за 8 часов, и 0,75 мг/кг, если предыдущая доза вводилась более, чем за 16 часов до ЧКВ. Бивалирудин назначался в стандартной дозировке. Коронароангиография (КАГ) была проведена у всех пациентов в течение 72 часов после рандомизации. Аспирин назначался в дозе 300 – 325 мг per os или 250 – 500 мг внутривенно, клопидогрель назначался в дозе 300 мг не позднее, чем через 2 часа до операции.

Конечными точками исследования были 330–дневные конечные точки :

  • сочетание ишемических событий: смерть от любой причины, инфаркт миокарда, внеплановая реваскуляризация;

  • крупное кровотечение, не связанное с аортокоронарным шунтированием;

  • общая конечная точка, включающая в себя первую и вторую точки.

Результаты исследования

Бивалирудин в комбинации с антагонистом IIb / IIIa – рецепторов по сравнению с комбинацией НФГ + антагонист IIb / IIIa – рецепторов показал неменьшую 30 – дневную частоту сочетания ишемических событий (7,7 % против 7,3 %), крупного кровотечения (5,3 % против 5,7 %) и общей конечной точки (11,8 % против 11,7 %).

Бивалирудин в виде монотерапии по сравнению с комбинацией НФГ + антагонист IIb / IIIa – рецепторов показал неменьшую частоту сочетания ишемических событий (7,8 % против 7,3 %), значимо более низкую частоту крупных кровотечений (3,0 % против 5,7 %) и сниженную частоту общей конечной точки (10,1 % против 11,7 %).

Положительные эффекты монотерапии бивалирудином сохранялись во многих подгруппах, включая пациентов с положительными маркёрами некроза миокарда, пациентов, подвергшихся ЧКВ, а также тех, кому антагонисты IIb / IIIa – рецепторов вводились немедленно или отсрочено.

Эффект взаимодействия препаратов был продемонстрирован только в одной подгруппе. Так, среди пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогреля, частота ишемических осложнений в группе монотерапии бивалирудином и в группе комбинации гепарин + антагонист IIb / IIIa – рецепторов была сходной (7,0% против 7,3%), в то время как среди пациентов, не получивших нагрузочную дозу клопидогреля, частота ишемических осложнений в группе монотерапии бивалирудином составила 9,1% против 7,1% в группе НФГ + антагонист IIb / IIIa – рецепторов.

PROTECT – TIMI 30

В исследование включено 857 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q [17], разделённых поровну в 3 группы:

  • группа эптифибатида в стандартной дозировке и НФГ болюсно 50 ЕД/кг с дальнейшей инфузией под контролем ВАС ;

  • группа эптифибатида в стандартной дозировке и эноксапарина 0,5 мг / кг внутривенно однократно;

  • бивалирудина в стандартной для ЧКВ дозировке (см. выше).

В качестве первичной конечной точки принят резерв коронарного кровотока (РКК), первичной конечной точки безопасности – крупное кровотечение по шкале TIMI, вторичной – среднее время симптомов ишемии, сочетание смерти, инфаркта миокарда и признаков ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ), возрастание уровня тропонина в течение 24 часов после ЧКВ.

Результаты исследования приведены в табл. 2

Таблица 2

 

Эптифибатид (n = 567)

Бивалирудин (n = 282)

Резерв коронарного кровотока

1,43

1,33

Тропонин I, нг / мл

0,11

0,21

Частота ишемии по СМЭКГ, %

5,3

5,7

Вторичная конечная точка, %

14,2

18,0

Крупное кровотечение, %

0,7

0,0

Малое кровотечение, %

2,5

0,4

Потребность в трансфузии, %

4,4

0,4

 

Следует особо подчеркнуть достоверную разницу в РКК между группами эптифибатида, НФГ и бивалирудина, а также достоверно большую продолжительность ишемии по данным СМЭКГ в группе бивалирудина, чем в группе эптифибатида, 169 против 36 минут. Разница в величине тропонина I недостоверна.

ISAR – REACT 3

4570 пациентов двойным слепым методом разделены на две группы: в группу бивалирудина – 2289 пациента, группа НФГ – 2281 пациент. Все получили нагрузочную дозу клопидогреля в 600 мг за 2 часа до начала процедуры [4, 12, 19].

Начальный нагрузочный болюс бивалирудина составил 0,75 мг/кг, последующая инфузия проводилась со скоростью 1,75 мг/кг/час на протяжении всей процедуры.

В группе сравнения нагрузочный болюс НФГ составил 140 Ед/кг, затем следовала инфузия плацебо на протяжении всей процедуры.

Первичной конечной точкой исследования считалось сочетание смерти от всех причин, инфаркта миокарда, неотложной реваскуляризации целевой артерии по поводу ишемии миокарда в течение 30 дней после рандомизации или большого кровотечения в течение госпитализации. Комбинированная конечная точка определялась величиной риска ишемических событий и кровотечения, что составило основу клинического преимущества бивалирудина по сравнению с нефракционированным гепарином. Вторичная конечная точка исследования включает в себя смерть от любых причин, инфаркт миокарда, неотложную реваскуляризацию целевой артерии. Третичная конечная точка определялась ишемическими осложнениями.

Результаты исследования

Первичная конечная точка встретилась у 190 (8,3 %) пациентов в группе бивалирудина и у 199 (8,7 %) пациентов в группе НФГ. Вторичная – ишемическая – конечная точка встретилась у 134 (5,9 %) пациентов в группе бивалирудина и у 115 (5,0%) пациентов в группе НФГ.

Определённый тромбоз стента произошёл у 12 (0,5 %) пациентов в группе бивалирудина и у 9 (0,4%) в группе НФГ.

Сочетание смерти, инфаркта миокарда, неотложной реваскуляризации целевой артерии или крупного кровотечения отмечено в 6,9% (157 пациентов) случаев в группе бивалирудина и 7,5% (171 пациент) в группе НФГ. Когда использовались критерии интраоперационного инфаркта миокарда, сочетание вышеперечисленных событий в группе бивалирудина выявлено в 4,4%, в группе НФГ - в 3,7%.

Основной находкой данного исследования стало отсутствие снижения в группе бивалирудина четвертной конечной точки по сравнению с группой нефракционированного гепарина в течение 30 дней после рандомизации, в то время как имело место быть значимое снижение эпизодов кровотечений в группе бивалирудина.

Более подробно частоту кровотечений и ишемических осложнений изучили Iijima et al. [14] на основе выборки пациентов исследования ISAR – REACT 3. Критерии кровотечения и ишемических осложнений аналогичны таковым в исследовании REPLACE – 2.

Выбранные пациенты были разделены в 4 группы: крупного кровотечения (140 пациентов), инфаркта миокарда (204 пациента), крупного кровотечения и инфаркта миокарда (34 пациента), не имевшие ни крупного кровотечения, ни инфаркта миокарда (4192 пациента). Среди групп не было различий по возрасту, полу, массе тела, наличию гиперлипидемии, тяжести поражения коронарного русла.

Применение модели на основе множественного регрессионного анализа позволило выявить значимость различных независимых факторов риска на частоту вышеперечисленных осложнений. Результаты исследования представлены в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика

Относительный риск
(95 % доверительный интервал)

Предикторы крупного кровотечения в течение 30 дней

Возраст

1,37

Женский пол

1,47

Масса тела (на каждые 10 кг ниже оптимального)

1,37

Низкий уровень холестерина

1,85

Количество стентированных бассейнов

1,99

Применение бивалирудина

0,64

Предикторы инфаркта миокарда в течение 30 дней

Количество стентированных сегментов

2,20

Нестабильная стенокардия

1,38

Масса тела (на каждые 10 кг ниже оптимального)

1,14

 

Крупные кровотечения случились у 70 (3,1 %) пациентов из 2289 в группе бивалирудина и у 104 (4,6 %) из 2281 в группе НФГ. Бивалирудин превзошёл НФГ в снижении риска крупных кровотечений у пациентов младше 75 лет, мужского пола и с массой тела более 70 кг, с нормальным уровнем холестерина сыворотки крови, ЧКВ одной коронарной артерии. Бивалирудин не снижал частоту кровотечений у пациентов с высоким риском таковых.

Инфаркт миокарда в течение 30 дней после ЧКВ произошёл у 128 (5,6 %) пациентов из 2289 в группе бивалирудина и у 110 (4,8 %) из 2281 – в группе НФГ. Статистическая значимость достигнута только у лиц с массой тела больше 70 кг.

TIMI – 7

В данное рандомизированное двойное слепое исследование включено 410 пациентов в возрасте от 21 до 75 лет с характерными ишемическими болями в грудной клетке в течение более 5 минут и менее 60 минут в пределах 24 часов от рандомизации и в течение первых 24 часов документированного инфаркта миокарда [10, 16].

Включённые в исследование 420 пациентов распределены на четыре группы различных режимов инфузии бивалирудина – 0,02, 0,25, 0,5 и 1,0 мг/кг / час в соотношении 2:1:1:1, приём аспирина по 325 мг/сут. однократно был обязателен во всех группах. Инфузия продолжалась в течение 72 часов от рандомизации, после окончания гепарина назначался по усмотрению лечащего врача (46%).

Конечная точка

Комбинированная конечная точка включала в себя произошедшие в течение 72 часов после рандомизации смерть, неучтённый инфаркт миокарда, рецидивирующую ишемию, клиническое ухудшение, требующее неотложной ангиографии и реваскуляризации. Вторичная конечная точка состояла из первичной конечной точки и случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда в течение 6 недель.

Исходы

Не обнаружено различий в частоте первичной конечной точки, которая встречалась в 8,1, 6,2, 11,4 и 6,4 % случаев в течение первых 72 часов после рандомизации. Смерть и нефатальный инфаркт миокарда во время госпитализации произошли у 16 (10,0%) из 160 пациентов низкодозового режима инфузии бивалирудина (0,02 мг/кг/час) и у 8 (3,2%) из 250 пациентов трех других групп. Сходные результаты получены при наблюдении за пациентами в течение 6 недель после рандомизации.

Частота смерти и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с изменениями сегмента ST в группе низкодозового режима инфузии бивалирудина (0,02 мг/кг/час) и в трёх других группах составила 13,0 против 3,0 % соответственно, без изменения положения сегмента ST – 9,3 против 2,6 % соответственно.

Ангиография и реваскуляризация

КАГ была проведена во время пребывания в стационаре 259 пациентам (63%) всех групп, ангиопластика – 72 пациентам (18%) и аорто-коронарное шунтирование - 84 пациентам (20 %). Среди пациентов, перенёсших ангиопластику, в группе высоких доз не наблюдалось случаев внутрибольничной смерти и инфаркта миокарда, в то время как в группе низкого режима – 3 (9,1%) на 33 пациента.

Крупное спонтанное кровотечение отмечено у 2 пациентов (0,5%), у 2 (0,5%) пациентов произошли малые кровотечения, которые потребовали отмены препарата. Внутричерепных или забрюшинных кровотечений не наблюдалось.

Matar et al. изучили влияние бивалирудина на ангиографические исходы после КАГ с баллонной ангиопластикой и стентированием при остром коронарном синдроме в сравнении с НФГ в комбинации с ингибиторами IIb / IIIa – рецепторов на группе пациентов с острым коронарным синдромом без разделения по видам [13].

Всего было отобрано 587 пациентов, которые были разделены на группу бивалирудина и группу гепарина. Бивалирудин назначался по стандартной схеме, гепарин - болюсно из расчёта 100 ЕД/кг в виде монотерапии и 70 ЕД/час в комбинации с ингибиторами IIb / IIIa – рецепторов под контролем ВАС. Антагонисты IIb / IIIa – рецепторов назначались по усмотрению оперирующего хирурга.

В качестве первичной ангиографической конечной точки приняты проходимость артерии по шкале TIMI III степени, дистальная эмболизация и феномен «no-reflow». В качестве первичной клинической конечной точки - несмертельный инфаркт миокарда, повторная неотложная реваскуляризация, крупное кровотечение, внезапная сердечная смерть в течение 30 дней после ЧКВ. В качестве вторичной клинической конечной точки - гематома места доступа, малое или крупное кровотечение, а также 30 – дневная частота несмертельного инфаркта миокарда, повторной неотложной реваскуляризации, внезапной сердечной смерти.

Частота кровотока по шкале TIMI ниже 3 была значимо ниже в группе бивалирудина (4,5 %), чем в группе НФГ (7,9%). Частота дистальной эмболизации и синдрома «no-reflow» была одинаковой в обеих группах. Диаметр стеноза после завершения ЧКВ был значимо ниже в группе бивалирудина (18,0 ± 16,9 %) , чем в группе НФГ (23,3 ± 21,9 %). Констатировано 6 кровотечений (2 %) в группе бивалирудина и 10 (3,5 %) – в группе НФГ. Различие не достигло статистической значимости. В группе бивалирудина образовались 4 псевдоаневризмы (1,3 %) и 9 гематом места доступа (3,0 %), в группе НФГ – 3 (1,1%) и 6 (2,1 %) соответственно. Различие также не достигло статистической значимости.

Частота первичной клинической конечной точки составила в группе бивалирудина 8,3 %, в группе НФГ – 5,3 %, различие статистически незначимо. За 30 – дневный промежуток после ЧКВ произошли 13 нефатальных инфарктов миокарда (4,3 %), 5 повторных неотложных реваскуляризаций (1,7 %) в группе бивалирудина и 10 нефатальных инфарктов миокарда (3,6 %) и 3 (1,1 %) неотложные реваскуляризации в группе НФГ.

ARMYDA BIVALVE

Сравнены клиническая эффективность и безопасность бивалирудина в стандартном режиме введения и НФГ в дозе 75 ЕД/кг во время ЧКВ у пациентов с высоким риском кровотечения, таких как старше 75 лет, страдающих сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью [20].

30 – дневные результаты приведены в табл. 4.

Таблица 4

 

Бивалирудин, %

НФГ, %

Р

Смерть, инфаркт миокарда , тромбоз стента

11,1

8,9

0,56

Кровотечение

1,5

9,9

0,0001

 

Авторы делают вывод , что даже при использовании низких доз НФГ во время ЧКВ бивалирудин имеет более благоприятный профиль безопасности при сходной эффективности.

 

Выводы

  1. Бивалирудин не уступает гепарину в качестве антитромботического препарата при ведении больных с ОКС как без подъёма сегмента ST (ACUITY) [15], так и с подъёмом сегмента ST (HORIZONS – AMI, TIMI – 7).

  2. Представляется возможным использовать бивалирудин в качестве антитромботического препарата выбора при эндоваскулярных вмешательствах на коронарных артериях при остром коронарном синдроме.

  3. При применении бивалирудина в качестве монотерапии в исследованиях REPLACE – 2 и ACUITY наблюдалось несколько большее число ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, неотложная, в том числе повторная раваскуляризация) при значимо более низкой частоте геморрагических осложнений, особенно крупных кровотечений по шкале TIMI.

  4. Важным условием эффективности бивалирудина в качестве монотерапии является использование нагрузочной дозы клопидогреля.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии / Е.П. Иванов. – Минск: Беларусь, 1991. – С. 33 – 34.

  2. Bivalirudin for Patients with Acute Conorary Syndromes // N Engl J Med 2006; 355: 2203 – 16.

  3. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction // N Engl J Med 2008; 358: 2218 – 2230.

  4. Bivalirudin versus Unfractionated Heparin during Percutaneous Coronary Intervention // N Engl J Med 2008; 359: 688 – 96.

  5. Direct Thrombin Inhibitors // N Engl J Med 2005; 353: 1028 – 40.

  6. According for ACUITY // N Engl J Med 2006; 355: 2249 – 50.

  7. The central role of thrombin in hemostasis // J Thromb Hemost, 5 (Suppl 1): 95 – 101.

  8. Thrombin as procoagulant and anticoagulant // J Thromb Hemost, 5 (Suppl 1): 196 – 202.

  9. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein IIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention. REPLACE – 2 Randomized Trial. JAMA. 2003; 19: 853 – 863.

  10. Clinical Outcomes of Bivalirudin in Ischemic Heart Disease. Circulation. 1999; 100: 2049 – 2053.

  11. The evolving role of direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes // J Am Coll Cardiol.; 2003; 41: 70S – 78S.

  12. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions // N Engl J med. 2008; 359: 688 – 696.

  13. Angiographic and clinical outcomes of bivalirudin versus heparin in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention // Can J Cardiol. 2006. Vol. 22, № 13.

  14. Profile of bleeding and ischaemic complications with bivalirudin and unfractionated heparin after percutaneous coronary intervention // European heart journal. 2009. Vol. 30, 290 – 296.

  15. 2011 ACCF / AHA focused update of the guidelines for the management of patiens with unstable angina / non ST – elevation myocardial infarction // JACC. 2011. Vol. 57, №19. 1920 - 1959.

  16. Treatment with bivalirudin as compared with heparin during coronary angioplasty for unstable of postinfarction angina // N Engl J Med. 1995. Vol. 333, №12. 764 – 769.

  17. A randomized trial to evaluate the relative protection against post-PCI microvascular dysfunction , ischemia and inflammation among antiplatelet and antithrombotic agents. The PROTECT – TIMI 30 trial // JACC. 2006. Vol. 46. 2364 – 2373.

  18. PCI in patients with acute coronary syndrome : focus on bivalirudin. Vascular health and risk management. 2008: 4(3), 493 – 505.

  19. Bivalirudin, a new thrombin – specific anticoagulant in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions // Netherlands Heart Journal. 2004. Vol. 12, suppl. 2. 27 – 28.

  20. ARMYDA – BIVALVE. Bivalirudin versus low-dose unfractionated heparin in PCI. American College of Cardiology 2011 Scientific sessions. New Orleans, 02.04 – 05.04.2011.

  21. Angiomax. Product monograph. Sepracor Pharmaceuticals, Inc. 6790 Century Avenue, Suite 100 Mississauga, Ontario L5N 2V8 Canada.: http://www.sepracorpharma.ca/monographs/angiomax.pdf

 

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ:

Андреев Андрей Владимирович

врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реаниматологии для больных инфарктом миокарда ГУЗ «Республиканская клиническая больница»

 

Адрес для переписки:

428000, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр., д. 9

Тел.: +7 (8352) 58-29-68

E-mail: lastik1983@rambler.ru

 

 

 

A.V. ANDREYEV

DIRECT THROMBIN INHIBITOR BIVALIRUDIN
IN THERAPY OF ACUTE CORONARY SYNDROMES

Abstract thrombin being the key point of blood coagulation cascade is the convergence point of two ways to activate the blood coagulation and also it is the agent that makes reversible aggregation of platelet irreversible one. Development and use of the platelet inhibitors is promising direction in pharmacology and practical medicine. One of the indications to use the direct inhibitors is the acute coronary syndrome and transcutaneous coronary surgery. In some researches there was shown the efficiency of direct platelet inhibitor bivalirudin similar to heparin in conservative therapy of the patients with acute coronary syndrome and systematic thrombolysis and also in transcutaneous surgery in case of less frequent major bleeding according to TIMI rate.

Key words: platelet inhibitors, acute coronary syndrome, transcutaneous coronary surgery, bleeding.


© Все права защищены. Использование материалов без письменного согласия - запрещено.

Об институте | Кафедры и курсы | Фотогалерея | Нормативно правовая база | Гостевая книга | Контакты | Карта сайта | @giduv | Вконтакте
Rambler's Top100